Jak se dělá imunita

Vyšlo také v tištěné verzi

Objednat můžete na

www.cpress.cz

www.albatrosmedia.cz

Blanka Říhová, Marek Šťastný

Jak se dělá imunita – e-kniha

Copyright © Albatros Media a. s., 2021

Všechna práva vyhrazena.

Žádná část této publikace nesmí být rozšiřována

bez písemného souhlasu majitelů práv.

© Blanka Říhová, 2021

© Marek Šťastný, 2021

ISBN tištěné verze 978-80-264-3571-6

ISBN e-knihy 978-80-264-3604-1 (1. zveřejnění, 2021) (epub)

ISBN e-knihy 978-80-264-3605-8 (1. zveřejnění, 2021) (mobi)

ISBN e-knihy 978-80-264-3603-4 (1. zveřejnění, 2021) (ePDF)

Předmluva

Vážení čtenáři, máte v ruce knížku, která si zadala docela náročný úkol. Vysvětlit krátce a srozumitelně děje, které se každou vteřinu a minutu odehrávají v našem těle ve snaze ochránit ho před vnějším, ale i vnitřním nebezpečím. Základ této ochrany vzniká ještě před naším narozením a ve snaze o dokonalost se vyvíjí ještě dlouho po něm. Jsou to fascinující, ale také mimořádně složité děje, které náš imunitní systém zajišťuje. Nemine snad měsíc, abychom se o něm nedozvídali něco nového, aby nebyla popsána jeho nová funkce, kterou zajišťují mnohočetné populace jejích vykonavatelů, rozmanitých imunitních buněk. Velmi jsme se snažili věci a děje zjednodušit a přitom se nezpronevěřit vědecky přesnému výkladu. A proto obě možné skupiny čtenářů žádáme o laskavé pochopení a toleranci. Skupině, pro kterou imunologie není denním chlebem, se omlouváme, je-li přes veškerou naši snahu vysvětlení některých dějů příliš komplikované. Trochu se tady vymluvíme na přírodu, která imunitní systém vymyslela proto tak složitý, aby nás před nebezpečím, které na nás sama nastražila, co nejlépe ochránila. A skupině, pro niž je imunologie denní chleba, a přesto touto knížkou listuje, se omlouváme za velké, nikoli ale zásadní zjednodušování většiny procesů. A všem přejeme, aby zde našli něco, co pro ně bude nové a dosud neznámé. A možná připojíme jednu radu. První, nejsložitější kapitolu je možné používat jako slovníček k těm zbývajícím.

Imunitní systém je fascinující. Nejen pro odborníky, ale i pro laiky. Jen si představte, že…

• Dokáže rozlišit až 10^13–10^15 různých cizích molekul v okolním prostředí.

• Umí rozpoznat tisíce různých mikroorganismů (bakterie, plísně, viry), z nichž jen některé jsou škodlivé, jiné naopak potřebujeme. A imunitní systém musí rozhodnout, které ponechat a kterých se zbavit.

• O to se stará 1–2·10^12 imunitních buněk. Tedy více než tisíc miliard buněk.

• Celý imunitní systém váží 1,5 až 2 kg. Mluví se o něm jako o „rozptýleném nervovém systému“. Má – podobně jako náš mozek – paměť, která může trvat někdy celý život (např. po prodělání některých infekčních chorob).

• Imunitní systém, pokud dobře funguje, připomíná perfektně secvičenou armádu.

• Očkování je zatím nejdůležitější manipulace imunitního systému. Zachránilo stovky milionů životů jen za posledních 200 let.

• Nadměrný a dlouhodobý stres negativně ovlivňuje imunitní systém.

• Spánek imunitní systém posiluje.

Imunitní systém; hlavní hráči: buňky a tělní tekutiny

Imunitní systém je opravdu velmi složitý, ale brzy uvidíte, že je také maximálně logický. Nic není ponecháno náhodě, nejdůležitější reakce jsou zmnoženy, posíleny, podobně jako je posílen brzdový systém v dobrém autě, protože neuskutečnění určité obranné reakce může být stejně nebezpečné, jako když s autem narazíte do betonové stěny. Základní pojmy, které v této kapitole vysvětlíme, vás budou celou dobu provázet zákrutami, objížďkami, slepými uličkami, ale i magistrálami, po nichž se obranné pochody ubírají. Budou sloužit k vysvětlování fascinujících a neobyčejných schopností imunitního systému, který nás urputně brání proti zevnímu, ale i vnitřnímu nebezpečí.

Je to komplexní, velmi složitá soustava s nespočitatelným množstvím funkcí a armádou specializovaných buněk, které jsou všechny stejně důležité a ovlivňují se navzájem. Mnohé z nich se dokonce mohou ve svých funkcích i zastupovat. Žádná část tohoto systému nepracuje samostatně, vše je komplikovaně propojeno a ještě komplikovaněji řízeno.

Koordinovaným reakcím všech složek imunitního systému říkáme imunitní reakce. Kromě imunitního systému zabezpečují náš život ještě dva další hlavní tělesné systémy. Je to systém nervový, který tvoří centrální nervová soustava, mozek a mícha, a endokrinní, který tvoří soustava žláz s vnitřní sekrecí. Ty vylučují chemické posly zvané hormony, které rozesílají do celého těla pomocí krevního řečiště. Všechny tři systémy jsou úzce propojeny a spolupracují.

Ochrana a obrana

Termín immunity pochází z latinského slova immunitas. Ve starověkém Římě to znamenalo ochranu římských senátorů před stíháním v důsledku vyslovených proslovů a jimi vyjádřených názorů. Fyziologická funkce imunitního systému se vyvinula během evoluce především jako obrana proti infekčním mikrobům z okolního prostředí (bakteriím, virům, plísním, parazitům a prvokům) a historicky takto úzce byla zpočátku její funkce také lidmi chápána (obr. 1).

Obrázek 1 Základní tvary bakterií: kulovité (koky), dvě spojené = diplokoky, různě spojené = stafylokoky, streptokoky; tyčinkovité = tyčinka, streptobacil; vláknité = vibrio, monotricha s jedním bičíkem na pólu, spirochéta.

Dnes ovšem víme, že kromě infekce vyvolávají obrannou reakci také neinfekční cizí látky, původem jak z venkovního, tak i z vnitřního prostředí. Jako cizí se imunitnímu systému nejeví jenom mikrobi, ale i vlastní buňky, pokud jsou infikované, poškozené, nefunkční nebo prostě jen staré. Jsou jich denně miliardy a je potřeba je odstranit, a vytvořit tak prostor pro nové a funkční. Zdravý imunitní systém to umí – dokáže citlivě rozeznat, jak má takové a jen takové poškozené vlastní buňky odstranit a přitom současně nezničit jiné, zdravé vlastní buňky. Základní stavební jednotky, z nichž jsou sestrojeny mikroorganismy, buňky a nejrůznější materiály, jsou tvořeny desítkami a stovkami molekul. V imunologii ty molekuly, které organismy rozeznávají jako cizí, nazýváme pro jednoduchost souhrnně antigeny.

Původně byla úloha imunitního systému chápána jen jako rozlišení vlastního od cizího s tím, že vlastní je třeba chránit, proti cizímu je třeba se bránit. To ale časem přestalo odpovídat moderním poznatkům, protože i vlastní buňky jsou nebezpečné, pokud umírají, a je potřeba je odstranit a nahradit novými. Proto byla přímo revolucí v nahlížení na úlohu imunitního systému hypotéza americké imunoložky Polly Matzingerové, která v roce 1994 odmítla dlouholetou představu vlastního a cizího jako příliš zjednodušující a nově definovala fyziologickou funkci imunitního systému jako schopnost rozpoznat nebezpečné od neškodného. Tato teorie nebezpečí, jak je v současnosti chápána, znamená schopnost imunitního systému rozeznat a bránit se nejenom proti všemu, co přichází z vnějšího prostředí, je neznámé, cizí, a tudíž potenciálně nebezpečné, ale také proti tomu, co je vlastní, ale přitom nebezpečné.

Imunitní obranná reakce není vždycky jenom prospěšná, může být i poškozující. Složité obranné mechanismy, které imunitní systém normálně používá, aby organismus ochránil, se mohou za určitých okolností obrátit proti svému nositeli a vyvolat krajně nežádoucí reakci proti jeho vlastním buňkám, tkáním a orgánům. Takové reakci se říká autoimunitní a způsobuje autoimunitní onemocnění. To může postihnout prakticky kterýkoli orgán těla. Další nežádoucí reakcí je atopie, alergie. Jedná se o poměrně častou, změněnou reakci (přecitlivělost) na některé antigeny, která má nepříjemné projevy od senné rýmy až po astma.

Imunitní systém zdravého člověka tvoří různé druhy bílých krvinek (leukocytů) a různé tělní tekutiny. Mezi ty nejznámější zdaleka nepatří jen protilátky, ale i kaskáda devíti složek krevního komplementu a buněčné hormony nazývané cytokiny, interleukiny a interferony. Komplement se podílí především na zabíjení a následném likvidování mikrobů jejich rozpuštěním. Nebudeme se mu v této knize podrobně věnovat. Na druhé straně s cytokiny, interleukiny a interferony se budeme potkávat téměř neustále.

Červené a bílé krvinky

Všechny druhy bílých, ale i červených krvinek vznikají ze společných kmenových buněk. Ty se v nezbytném množství udržují po celý život v kostní dřeni (obr. 2). Musejí denně nahradit miliardy opotřebovaných, nefunkčních a umírajících červených a bílých krvinek a také krevních destiček. Červené krvinky patří k nejdůležitějším buňkám organismu zejména pro svou schopnost přenášet kyslík z plic do tkání a oxid uhličitý v opačném směru. Z kostní dřeně se jako nezralé retikulocyty dostávají do krve, kde dozrávají jako erytrocyty, které se dožívají v průměru 120 dnů. Bílé krvinky mají daleko bohatší život související s jejich nepoměrně složitějšími funkcemi. Z kostní dřeně jich část putuje do brzlíku (thymus), kde projde velmi složitým vývojem, přímo brzlíkovou univerzitou. Bílé krvinky s rozmanitými funkcemi se někde v těle musejí potkávat, aby si předávaly všechny informace nutné k započetí obranné reakce. Takovým místem setkání (meeting point) jsou především lymfatické uzliny a slezina (obr. 3). Doprava mezi lymfatickými uzlinami, slezinou a jednotlivými tkáněmi se uskutečňuje lymfatickými cévami.

Obrázek 2 Diferenciace různých druhů leukocytů z kmenové buňky.

Obrázek 3 Schematická struktura lymfatické uzliny znázorňující přítomnost různých druhů imunokompetentních buněk. Kulovité formy jsou T a B lymfocyty a NK buňky, buňka se segmentovaným jádrem je neutrofil, buňky s výběžky jsou dendritické buňky.

Druhů bílých krvinek, stejně jako funkcí, které musejí zastat, je nepočítaně. Pro dobré vykonávání jakékoli funkce musí mít ten, kdo ji vykonává, nutné předpoklady. Bílé krvinky je získávají během svého vyzrávání, kterému říkáme diferenciace. Tou se bílé krvinky pro jednotlivé funkce specializují, získávají nové vlastnosti a s nimi i nové dovednosti. Klasifikovány jsou podle toho, co umějí, jakou část z komplexní imunitní obrany zajišťují a také hodně podle toho, jak vypadají. Ani ne tak podle vzhledu, protože pod mikroskopem jsou si na první pohled všechny dost podobné. Spíš podle toho, jak se liší chemickým složením svého povrchu. Podle toho pak rozeznáváme bílé krvinky nesoucí na svém povrchu molekuly CD1 nebo CD2 nebo CD3 nebo CD4 atd. Může jich být i víc najednou, třeba CD3 a CD4 jsou současně na jedné bílé krvince. Pojmenování je historické a je zkrácením anglického sousloví cluster of differentiation (CD), česky by se to dalo dost neohrabaně přeložit jako diferenciační shluk. Molekuly CD nemají na svém povrchu jen bílé krvinky, vyskytují se na všech tělních buňkách. Rozeznáváme jich opravdu veliké množství, jen na bílých krvinkách jich bylo dosud popsáno více než 370. Kromě nich mají buňky na svém povrchu ještě řadu dalších podobných molekulárních útvarů. Všechny se souhrnně nazývají receptory a zajišťují mezibuněčnou komunikaci. Buňky si pomocí nich předávají mezi sebou informace. Jsou pro jednotlivé buňky tak typické, že je můžeme bez problému pokládat za buněčné ID karty. Poznáme podle nich nejenom, o jakou buňku jde a co je případně schopna produkovat, ale také jakou má funkci, a dokonce i to, jestli je v takové momentální kondici, že onu funkci může vykonávat. A také jestli je živá, nebo umírá. Každý jednotlivý CD znak je na buněčném povrchu v mnoha kopiích. Všech různých receptorů se na jeden buněčný povrch naskládají tisíce, vzájemně si nepřekážejí, spíše si v určitých situacích i vypomáhají, nebo dokonce tvoří funkční komplexy. Pokud si buněčné receptory představíme jako buněčné antény, pak si jednotlivé buňky můžeme představit jako výborně vybavené radiovysílače a radiopřijímače. I když je většina buněčných receptorů umístěna na buněčném povrchu, jsou i takové, které jsou uvnitř buňky, na povrchu buněčných orgánů, kterým pro jejich drobnost říkáme organely. Využívají se k přenosu informace uvnitř buňky a z buňky ven. Určení CD znaků na povrchu bílých krvinek má mimořádnou informační hodnotu, a využívá se proto i v běžné lékařské praxi.

Obrázek 4 Hlavní typy imunokompetentních buněk.

Naprosto nejdůležitějšími bílými krvinkami (obr. 4), které musíme popsat a jejichž funkci musíme porozumět, jsou:

•monocyty (makrofágy, Langerhansovy buňky a některé další);

•dendritické buňky;

•granulocyty (neutrofily, eozinofily, bazofily);

•NK buňky;

•T lymfocyty;

•B lymfocyty.

Monocyty a makrofágy

Bílé krvinky, které neúnavně cirkulují v krvi s úkolem hlídat a chránit bezpečí vnitřního prostředí, se nazývají monocyty. Když je cirkulace přestane bavit, usadí se v některé tkáni, získají nové dovednosti a začne se jim říkat makrofágy. Jsou to buňky, které se jako první setkávají s hrozícím nebezpečím, zajišťují první pomoc. Mnozí z nás si je pamatují ještě ze školy jako buňky, u nichž Ilja Iljič Mečnikov (obr. 5), slavný ruský mikrobiolog, jako první popsal jejich jedinečnou schopnost pohltit neboli fagocytovat a tím odstranit z okolí to, co je jim nepříjemné, cizí, neznámé, a tudíž nebezpečné. Mohou to být bakterie, viry, rozpadající se části mrtvých buněk, v případě Mečnikova to byl trn z růže zabodnutý do těla medúzy. Jedním slovem je to všechno, o čem makrofágy „usoudí“, že do organismu nepatří. Pro ně samotné to představuje velmi kvalitní potravu, protože to, co pohltí, také vzápětí enzymaticky rozštěpí na pro ně stravitelná „sousta“. Jsou dvojího základního typu a označují se jako M1 a M2. V imunitním buněčném „orchestru“ jedny podporují (M1), a druhé naopak potlačují (M2) zánět, kterým obrana začíná. Je to základní imunologická reakce. Když se monocyty jako makrofágy usadí v nějaké tkáni, získávají tím nové funkce a také nové názvy. Ty jsou buď odvozeny od příslušné tkáně, nebo nazvány podle svého objevitele. Tak například důležité kožní makrofágy se jmenují podle svého objevitele Langerhansovy buňky. Hlídají neporušenost kůže. Pokud je poraněna, nebo dokonce infikována nějakými mikroby, okamžitě je pohltí a rychle s nimi putují do nejbližších, říkáme spádových lymfatických uzlin. Těch je po těle, malých i velkých, obrovské množství. Je to nezbytné, protože představují něco jako místo „první imunologické pomoci“. Potkávají se tady imunokompetentní buňky s různými funkcemi, předávají si informaci o hrozícím nebezpečí a zahajují proti němu specifickou obrannou reakci.

Obrázek 5 Ilja Iljič Mečnikov, slavný ruský mikrobiolog a imunolog.

Dendritické buňky a granulocyty

Další z buněk, které se ujímají první pomoci, jsou dendritické buňky. Je to velmi různorodá skupina buněk, za jejichž objev byla roce 2011 profesoru Ralphu Steinmanovi udělena Nobelova cena za medicínu a fyziologii. Vznikají v kostní dřeni ze stejné kmenové buňky jako ostatní bílé krvinky. Jako mladé a nezralé formy velmi aktivně pohlcují ze svého okolního prostředí všechno, o čem podobně jako makrofágy „usoudí“, že do organismu nepatří. To, co pohltí, opět podobně jako makrofágy rozštěpí na menší části, fragmenty, úlomky. Část jich použijí ke své výživě, jiné, pokud to jsou úlomky bílkovin, vystaví na svém povrchu na pozadí svých transplantačních antigenů označovaných jako HLA (human leukocyte antigens, lidské leukocytární antigeny) nebo také MHC (major histocompatibility complex, hlavní histokompatibilitní komplex). Transplantační antigeny jsou ty nejdůležitější „antény“ buněčných povrchů. Příroda jich vymyslela mnoho desítek, pro každého člověka jinou sadu, jenom jednovaječná dvojčata je mají zcela identické. Ačkoli jsou tak rozmanité, určité rysy mají společné – podobně jako na různých obličejích všech lidí rozeznáváme nos, ústa a oči. Všechny zdravé buňky s jádrem, to znamená kromě bezjaderných červených krvinek, je neustále vystavují na svém povrchu. Je to způsob, kterým upozorňují své okolí, že jsou zdravé, v pořádku a funkční a nemá se jim ubližovat. A využívají je k důležité informaci o tom, že během svého putování tělem narazily na cizí, nebezpečný materiál, který sice pohltily, ale tím nebezpečí zcela neodstranily, protože na něco takového prostě nestačí, a je potřeba problém řešit s pomocí ostatních imunokompetentních buněk formou komplexní obranné reakce. Prezentace úlomků bílkovin na pozadí transplantačních antigenů je pro rozlišení cizího a nebezpečného materiálu od vlastního a neškodného naprosto klíčová. Je to něco, jako když podáváme jídlo na talíři. Také ho neservírujeme rovnou na stůl. Pro správné stolování je talíř prostě nezbytný. A tak jsou úlomky bílkovin – antigeny – servírovány na „talíři“ představovaném transplantačními antigeny. Jenom tak si jich všimnou ostatní imunitní buňky, protože rozeznají, že na „jejich“ transplantačním antigenu (talíři) je servírováno cosi neznámého, takže nebezpečného. Zásadní funkci transplantačních antigenů pro prezentaci bílkovinných úlomků – antigenů – pochopil a vysvětlil až v polovině devadesátých let 20. století profesor Rolf M. Zinkernagel. Dostal za to v roce 1996 spolu s P. Dohertym Nobelovu cenu.

Dříve než dendritické buňky mohou na svém povrchu úlomky pohlcených bílkovin na pozadí transplantačních antigenů vystavit, a stát se tak „profesionálními antigen prezentujícími buňkami“ (antigen-presenting cells; APC), musejí pro takovou důležitou úlohu vyzrát, musejí dospět. O to se postarají cytokiny, buněčné hormony, které produkují jiné bílé krvinky přímo v infikovaném místě, tam, kde dendritická buňka určitého mikroba pohltila. Cytokiny jsou uvolňovány do krve, z níž si takový pokyn ke zrání dendritická buňka vyzvedne. Přestává být nedospělou buňkou, která umí jen fagocytovat. Získává schopnost fagocytovaný materiál rozštěpit a vystavit na povrchu na pozadí transplantačních antigenů, a požádat tím o účinnější pomoc T lymfocyty. Cytokinů, které produkují v infikovaném místě bílé krvinky v reakci na přítomnost nebezpečného cizího materiálu, například bakterií, je mnoho druhů. Některé pomáhají dendritické buňce dozrát, jiné jí předávají informaci, kde je nejbližší spádová lymfatická uzlina s čekajícími T a B lymfocyty, hlavními aktéry získané – adaptivní – obranné reakce. Jejich probuzení z klidového stadia a následná aktivace a schopnost zahájit imunitní reakci závisí na intenzitě a také na době trvání jejich těsného spojení s příchozími dendritickými buňkami. Říká se tomu imunologická synapse.

V armádě bílých krvinek mají významné postavení ještě další tři druhy, každý s jinou funkcí. Souhrnně je nazýváme granulocyty. Podle toho, jak se barví, je dělíme na eozinofily (barvící se kyselými barvivy), bazofily (barvící se zásaditými barvivy) a neutrofily, které jsou nejpočetnější. Nebarví se ani kyselými, ani zásaditými barvivy, zato intenzivně fagocytují a tvoří podstatnou složku vrozené imunity. Eozinofily se uplatňují zejména v boji s vícebuněčnými parazity. Bazofily se také podílejí na obraně proti parazitům a kromě toho pomáhají předcházet nežádoucím krevním sraženinám, protože obsahují heparin. Bazofily, které se usadí ve tkáni, se jmenují žírné buňky. Je to počtem spíše nevýznamná buněčná populace, které byla dlouhá léta odpírána jakákoli tělu prospěšná vlastnost a jež byla spojována jen s nepříjemnými alergickými zánětlivými reakcemi, a to ve spojení s imunoglobulinem IgE. Objevy posledních let žírné buňky rehabilitovaly a nejenom potvrdily, že se podílejí na obraně proti vícebuněčným parazitům, bakteriím a virům, ale že mají přímo nezastupitelnou úlohu při rozkládání živočišných jedů. Příležitostně se mnohou blýsknout i jako antigen prezentující buňky. Zvýšené nebo snížené počty jednotlivých granulocytů jsou důležitým ukazatelem upozorňujícím na některá onemocnění, a proto bývají uváděny ve výsledcích rutinních laboratorních testů.

Přirození zabíječi

Bílé krvinky, srdnatě bojující v první obranné linii v rámci vrozené imunity, ještě doplňují NK buňky (natural killers). Do češtiny jsou případně překládány jako přirození zabíječi. Rozpoznávají a bezlítostně okamžitě zabíjejí potenciálně nebezpečné, především nádorové či viry infikované buňky. V této své aktivitě se nesmějí splést. Nesmějí s nebezpečnými buňkami zničit omylem také buňky vlastní. Proto jejich chování pečlivě kontroluje delikátní rovnováha mezi aktivačními a inhibičními signály, které NK buňky přijímají přes své aktivační a inhibiční povrchové receptory, antény. Ty NK buňku informují, zda se setkala se zdravou, nepoškozenou tělní buňkou, které nemá ubližovat, nebo zda jde o infikovanou nebo jinak znehodnocenou buňku, kterou je potřeba co nejrychleji odstranit. V tomto rozlišení zdravé od nemocné buňky mají rozhodující postavení transplantační antigeny. Už víme, že je jaderné buňky neustále vystavují na svém povrchu, čímž informují NK buňky, že jsou zdravé, a žádají „nechat bez povšimnutí“. Opak nastane, pokud je receptory NK buněk na buňce, kterou si „ohmatávají“, nenajdou. Takovou buňku vyhodnotí jejich aktivační receptory jako nebezpečnou, s největší pravděpodobností infikovanou, která si zaslouží jediné: zlikvidovat a zabránit tím dalšímu šíření infekce. Jak ale přišla NK buňka na to, že buňka bez transplantačních antigenů je infikovaná? Jednoduše: první věc, kterou udělá řada virů, když napadne buňku, je, že syntézu transplantačních antigenů vypne. To se na první pohled nezdá být od virů moc chytré, protože tím se stává infikovaná buňka kořistí pro NK buňky, a viry si tak v podstatě likvidují svého hostitele.

Důvod takového na první pohled nerozumného chování je třeba hledat v tom, že imunitní systém nic neponechává náhodě, a pokud může, své funkce posiluje. Virem infikovanou buňku umí zabít dvěma způsoby. Pomocí rychlé, ale méně spolehlivé vrozené imunity, kterou jistí NK buňky, nebo pomocí složitější, ale mnohem spolehlivější získané imunity, kde to zajišťují dendritické buňky, T lymfocyty a protilátky.

Jenže na to jsou bezpodmínečně potřeba transplantační antigeny, o kterých už víme, že na jejich pozadí jako na talíři vystavují dendritické buňky úlomky cizích bílkovin, a tím o nich informují T lymfocyty. Ty na takovou informaci reagují bezprostředním zahájením silné obranné reakce, silnější a účinnější, než je reakce NK buněk v rámci vrozené imunity. A tak když si má virus vybrat, snaží se uniknout této jistější smrti tím, že infikované buňce prostě zabrání v syntéze transplantačních antigenů. Může se ovšem stát i to, že na virovou infekci nestačí ani jedna z obranných strategických reakcí a pacient nemoci podlehne. Podobnou strategii někdy volí i nádorové buňky, které také umějí vypnout tyto transplantační antigeny, a uniknout tak pozornosti imunitního systému.

O co se opírá získaná imunita

Obranné mechanismy, zejména ty, které chrání před mikroby, nalézáme u všech mnohobuněčných organismů. Nejstarší, sice primitivní, zato bleskově rychlou formu imunitní obrany mají v určité podobě už i rostliny, hmyz a také bezčelistní ryby. Nazýváme ji přirozenou, vrozenou nebo také nespecifickou imunitou. Specializovanější, mnohem účinnější, ale také výrazně pomalejší získanou – adaptivní – imunitu nacházíme jen u obratlovců (obr. 6). Mezi vrozenou a získanou imunitou je řada rozdílů, ale tím nejdůležitějším je vlastnost, kterou má jen získaná imunita. Je to specifická paměť. Zajišťuje, že obranná reakce na opakovaný stejný cizorodý podnět je rychlejší a účinnější.

Obrázek 6 Znázornění vrozené a adaptivní (získané) imunity. Vrozená imunita představuje první obranu proti infekci. Adaptivní imunitní reakce se vyvíjí později a vyžaduje aktivaci lymfocytů. Kinetika vrozené a získané imunitní odpovědi je přibližná, může být různá podle typu infekce.

Od přehledu buněk, které tvoří základ vrozené imunity, se dostáváme k pilířům imunity získané – adaptivní, také specifické imunity. Jsou to T a B lymfocyty. T lymfocyty odvozují své pojmenování od thymu neboli brzlíku, kde prožívají nejdůležitější část svého vývoje. Je to pro ně bez nadsázky přímo univerzita. A mimořádně přísná. Přicházejí sem z kostní dřeně jako zcela nezralé buňky, které toho moc neumějí. Teprve v brzlíku se poměrně složitě učí, i s pomocí transplantačních antigenů, rozlišovat to, co je vlastní, neškodné, od cizího, nebezpečného, a také to, jak to cizí odstranit. Špatný student, T buňka, která se to nedokáže naučit, spáchá sebevraždu. Žádný organismus si nemůže dovolit přepych nechat žít neschopné buňky, které pro něj představují přímo smrtelné nebezpečí. Mohou ho napadnout a zlikvidovat autoimunitní reakcí. Že je studium T lymfocytů náročné a jen několik vyvolených buněk ho s úspěchem dokončí, lze snadno vyvodit z toho, že příroda, která jinak materiálem velice šetří, přinutí takto zemřít až 99 procent buněk, které se do brzlíku přicházejí učit, ale nenaučily se. Ty schopné, které úspěšně prošly brzlíkovským vzděláváním, opouštějí svoji univerzitu jako vyučené, „promované“ pomocné CD4+ Th lymfocyty nebo cytotoxické CD8+ Tc lymfocyty, někdy také označované jako CTL (cytotoxické T lymfocyty), které přesně vědí, co a jak mají dělat. Základní povinností CD4+ Th lymfocytů je, kromě některých dalších samostatných funkcí, především pomáhat CD8+ Tc cytotoxickým T buňkám účinně zabíjet poškozené buňky (nádorové nebo infikované viry) a B buňkám vyzrát v plazmatické buňky, které jako jediné jsou schopny produkovat ve velkém množství protilátky. Poslední skupinou T lymfocytů, která musí být zmíněna, jsou regulační CD4+ CD25+ Foxp3+ Treg lymfocyty. Není jich sice mnoho, tvoří jen asi 5–20 procent CD4+ Th souboru, zato mají významné povinnosti. Potlačují nepotřebné až nadbytečné aktivity CD4+ Th a CD8+ Tc buněk, omezují nežádoucí zánět a chrání tím i před autoimunitami. Každá z vyjmenovaných skupin, populací T buněk se rozpadá ještě na další dobře definované podskupiny, které mají přesně vyhrazené funkce tak, aby imunitní systém splnil všechny složité úlohy, které jsou na něj kladeny. T lymfocyty jsou pravděpodobně „nejchytřejší“ buňky imunitního systému – a jak by ne, jsou to ti nejlepší studenti, kteří úspěšně absolvovali „brzlíkovou“ univerzitu. Mají nesnadný a odpovědný úkol. Rozhodují, co je cizí, nebezpečné a musí se odstranit a co je vlastní a nesmí se poškodit. A nesmějí se splést, protože omyl se neodpouští a nedá se moc napravit.

Aby mohly splnit takové náročné úkoly, mají T lymfocyty na svém povrchu kromě transplantačních antigenů ještě řadu dalších receptorů. Ty, které se přímo účastní začátku imunitní reakce a rozpoznávají antigen prezentovaný dendritickými buňkami na pozadí transplantačních antigenů, se nazývají T-buněčný receptorový komplex, zjednodušeně také T-buněčný receptor (TCR), a jsou jich identických na buněčném povrchu stovky.

B lymfocyty původně odvozovaly svoje pojmenování od Fabriciovy burzy, ptačího orgánu, kde byly poprvé popsány, později od anglického názvu pro kostní dřeň (bone marrow), odkud pocházejí a kde se také vyvíjejí. Mají také spoustu podskupin s přesně vymezenými úkoly, z nichž hlavní je produkce imunoglobulinů, protilátek. Těch rozeznáváme pět tříd neboli izotypů: IgM, IgD, IgG, IgA a IgE, lišících se velikostí, složením, ale i funkcí (obr. 7). Již jsme se zmínili, že protilátky syntetizují jen nejvyzrálejší typy B buněk, buňky plazmatické. Podobně jako T lymfocyty, také B lymfocyty mají řadu důležitých povrchových receptorů, antén, a ty, které rozpoznávají cizí antigen a reagují na něj zahájením protilátkové reakce, se nazývají B-buněčný receptorový komplex, zjednodušeně také B-buněčný receptor (BCR).

Obrázek 7 Charakteristické rysy jednotlivých tříd a podtříd (izotypů) lidských imunoglobulinů. LHHL znamená spojení dvou lehkých (light, L) a dvou těžkých (heavy, H) polypeptidových řetězců imunoglobulinu; cystinové můstky v pantové oblasti znázorňují spojení dvou H řetězců cystinovými neboli disulfidickými můstky (spojení mezi dvěma atomy síry) dodávajícími molekule imunoglobulinu určitou prostorovou ohebnost; IgM makroglobulin je tvořen pěti jednotlivými (monomerními) molekulami IgM, spojenými řetězcem J (z anglického join, spojení); IgA imunoglobulin se často vyskytuje ve formě dimeru, kde jsou dva monomery IgA spojeny J řetězcem.

T a B lymfocyty využívají TCR a BCR receptory k rozpoznání cizorodých látek, které mají být odstraněny. Proces rozpoznávání a následná obranná reakce jsou poměrně složité, detailně regulované děje, které svou složitostí musejí zajistit, že organismus bude bouřlivě odstraňovat jen cizí škodliviny a nesplete si je s látkami a buňkami tělu vlastními. Že se tak i přes všechna opatření, zajištění, kontroly a regulace občas stane, víme proto, že existují autoimunitní reakce a autoimunitní onemocnění.

Víme, že buňky si navzájem sdělují, jak vypadá prostředí, v němž se pohybují, jestli odněkud nehrozí nějaké nebezpečí, a pokud ano, zajišťují jeho odstranění. A také víme, že k takové komunikaci používají povrchové struktury zvané receptory, které příslušné signály přijímají a také na ně odpovídají. Ale co jsou ty signály zač? Zatímco lidé k vzájemné komunikaci využívají především řeč, buňky používají látky bílkovinné povahy, které produkují a uvolňují do okolního prostředí, kde jsou zachycovány receptory okolních buněk. Jsou to rozpustné buněčné hormony. Existují jich desítky a nazýváme je podle jejich funkce cytokiny, chemokiny nebo také interferony. Kromě nich komunikaci zprostředkovávají také nejrůznější váčky, které se z buněk spolu s jejich cytoplazmou čas od času odštěpují do okolního prostředí, kde splývají s jinými buňkami, kterým tímto také předávají důležitou informaci.

Vrozená imunita

Vrozená imunita je určena k rychlé obraně během prvních hodin a dní po infekci předtím, než se ustanoví výrazně pomalejší, zato účinnější specifická získaná neboli adaptivní imunita. Vrozená se jí říká jednoduše proto, že ji zajišťují mechanismy, které existují již před infekcí. Její dvě hlavní obranné funkce spočívají ve vyvolání zánětu a v intenzivní produkci protivirových interferonů typu I. Tvoří ji fyzikální a biologické bariéry. Fyzikální bariérou se rozumějí všechny epitelem kryté povrchy lidského těla, jako jsou kůže a sliznice zažívacího, dýchacího a urogenitálního traktu. Biologickou bariéru, která přispívá k nepropustnosti fyzikální bariéry, zajišťují antimikrobiální peptidy, jako jsou katelicidin (CAMP) a β_2-defenziny, na jejichž syntéze se významně podílí i vitamin D, krevní proteiny typu komplementu, cytokiny, chemokiny a interferony, dále pak různé druhy fagocytů, buněk, které požírají bakterie, viry, prostě všechno, co do organismu nepatří. Jsou to především makrofágy, neutrofily a také dendritické buňky, NK buňky a žírné buňky.

Kůže a sliznice jsou tou částí těla, která se jako první potká s choroboplodnými zárodky. Aby mohla sliznice plnit funkci prvního obránce, musí těsně souviset s „výkonným orgánem“, jímž je lymfatická tkáň. Té, která těsně souvisí se sliznicemi, se souhrnně říká MALT (mucosa-associated lymphoid tissue, s mukózou spojená lymfatická tkáň). Z toho ta, která je ve střevě a v jeho blízkosti, se nazývá GALT (gut-associated lymphoid tissue, se střevem související lymfatická tkáň) a patří k ní střevní lymfatické uzliny, Peyerovy pláty a izolované střevní lymfoidní folikuly, a ta, která je u lidí ve slinných žlázách, párových a nepárových mandlích a v epitelu průdušek, se nazývá NALT (nasopharyngeal-associated lymphoid tissue, s nosem a průduškami související lymfatická tkáň). Slizniční lymfatická tkáň obsahuje asi tři čtvrtiny všech lymfocytů v těle a dochází v ní k největší produkci imunoglobulinů, protilátek, především pak sekrečního imunoglobulinu IgA.

Pokud choroboplodné zárodky překonají uvedené fyzikální bariéry a dostanou se dál do těla, reagují na toto vzniklé nebezpečí nejbližší dosažitelné buňky vrozeného imunitního systému. Těmi jsou tkáňově rezidentní makrofágy, neutrofily a dendritické buňky. Rozpoznají hrozící nebezpečí pomocí svých specializovaných „antén“, receptorů označovaných jako PRR (pattern recognition receptors, receptory rozpoznávající určitý strukturální motiv). Pomocí nich zjistí ve svém okolí přítomnost dvou typů molekul představujících pro organismus bezprostřední nebezpečí. První z nich jsou molekuly označované jako PAMP (pathogen-associated molecular patterns, s patogeny související molekulární vzory). Jsou součástí povrchu většiny známých mikrobů. Pro jejich život a funkce jsou tak důležité, že se bez nich prostě neobejdou. Na savčích buňkách se nevyskytují, a tak si je útočící imunitní buňky nemohou s ničím jiným splést. Splňují požadavky na rychlou, i když nespecifickou vrozenou obranu proti infekci. Pohlcující buňky se nemusejí zdržovat zdlouhavým specifickým rozpoznávacím mechanismem. Je to jednoznačné. Všechno, co má na povrchu motiv PAMP, je třeba odstranit. Druhou skupinou molekul, jejichž přítomnost upozorňuje imunitní systém na hrozící nebezpečí, jsou molekuly uvolňované z poškozených buněk. Jsou označovány jako DAMP (danger-associated molecular patterns, s nebezpečím související molekulární vzory). Ty je také potřeba rychle odstranit, aby se z organismu nestalo životu nebezpečné smetiště.

Jakmile makrofágy, neutrofily a dendritické buňky zjistí pomocí svých PRR receptorů, že se v jejich blízkosti pohybuje nebezpečný objekt, který má na svém povrchu PAMP nebo DAMP motiv, spustí poplach. Nebezpečné objekty (mikroby a poškozené buňky) pohlcují a současně začínají produkovat velké množství cytokinů a dalších antimikrobiálních a cytotoxických látek, kterými je celý imunitní systém upozorněn na přítomné nebezpečí. Během minut, maximálně hodin se zmobilizuje základní obranná reakce organismu – akutní zánět.

Akutní zánět

Jako nejdůležitější projev imunitní reakce organismu jej definoval už v roce 1900 ruský mikrobiolog a objevitel fagocytů Ilja Iljič Mečnikov. V místě, kde se objevilo nebezpečí, tedy tam, kde fagocyty pohltily nebezpečný objekt, většinou mikroba, a kde je takových mikrobů samozřejmě víc, začnou přítomné imunitní buňky podle své povahy a povahy infekce produkovat kromě cytokinů také interferony s protivirovou aktivitou a chemokiny. Ty poslední, jak už z jejich názvu vyplývá, lákají do místa infekce další posily, další bílé krvinky. Říká se tomu chemotaxe. Nejdůležitějšími prozánětlivými cytokiny, tedy takovými, které vznik zánětu podporují a další bílé krvinky do zánětu přitahují, jsou interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6) a faktor nekrotizující nádory (tumor necrosis factor, TNF). Jakmile je infekce odstraněna a zánět již není potřeba, tlumí ho protizánětlivé cytokiny, ke kterým patří zejména interleukin 10 (IL-10). Se všemi se budeme v dalších kapitolách opakovaně potkávat. Během akutního zánětu se ještě uvolňují bílkoviny akutní fáze. Je jich několik a napravují tkáňové poškození, ke kterému během zánětu došlo. K nejznámějším patří C-reaktivní protein neboli ono známé CRP. Ten je při podezření na probíhající zánět běžně stanovován jednoduchým testem přímo v ordinacích praktických lékařů. Vysoké hladiny CRP bývají spojeny spíše s bakteriálními, ne virovými infekcemi, a napomáhají tak praktickému lékaři rozhodnout, jestli podat, či nepodat antibiotika (která fungují jen u bakteriálních infekcí).

Vážení čtenáři, právě jste dočetli ukázku z knihy Jak se dělá imunita.
Pokud se Vám líbila, celou knihu si můžete zakoupit v našem e-shopu.