Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Otomar Kittnar, CSc., MBA
a kolektiv

PŘEHLED LÉKAŘSKÉ FYZIOLOGIE

Pořadatel díla:
Prof. MUDr. Otomar Kittnar, CSc., MBA

Autorský kolektiv:
MUDr. Kateřina Jandová, Ph.D.
Prof. MUDr. Otomar Kittnar, CSc., MBA
MUDr. Eduard Kuriščák, Ph.D.
Prof. MUDr. Miloš Langmeier, DrSc.
Doc. MUDr. Dana Marešová, CSc.
MUDr. Mikuláš Mlček, Ph.D.
Prof. MUDr. Jaromír Mysliveček, Ph.D.
Prof. MUDr. Jaroslav Pokorný, DrSc.
Doc. MUDr. Vladimír Riljak, Ph.D.
†Prof. MUDr. Stanislav Trojan, DrSc.

Pracoviště autorů: Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Fyziologický ústav

Recenze:
Prof. MUDr. Martin Vízek, CSc.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2021
Cover Photo © depositphotos.com 2021
Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2021

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 7891. publikaci
Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová
Sazba a zlom Jan Šístek
Obrázky dle předloh autorů překreslili (pro publikaci Lékařská fyziologie, 1. vydání, Grada Publishing 2011) MgA. Radek Krédl (kap. 1, 4, 8, 15, 16) a Jana Řeháková, DiS. (kap. 12, 14 a 17), část obrázků převzata z publikace Miloš Langmeier a kol. Základy lékařské fyziologie, Grada Publishing 2009.
Schémata a podklady k obrázkům dodali autoři.
Počet stran 336
1. vydání, Praha 2021

Vytiskla tiskárna PBtisk s.r.o., Příbram

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její část nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství.

ISBN 978-80-271-4037-4 (ePub)
ISBN 978-80-271-4036-7 (pdf)
ISBN 978-80-271-1025-4 (print)

Předmluva

Fyziologie je svojí nejvnitřnější podstatou vědou o životě. Ačkoliv je slovo „fyziologie“ více než 2500 let staré, jeho původně spíše filozofický význam dostal svoji současnou náplň teprve před pěti sty lety. Dnes fyziologii chápeme jako obor, jehož cílem je objevit, pochopit a popsat základní mechanismy zajišťující a udržující život v živých organismech, a to počínaje procesy na molekulární a buněčné úrovni až po chování organismu jako celku včetně pochodů, které jsou za toto chování zodpovědné. Přitom nejde jen o poznání toho, jak tělo funguje ve zdraví, ale také, jak je schopné se adaptovat na měnící se podmínky zevního prostředí. To vše pak usnadňuje pochopit, jak vznikají a probíhají patologické procesy, které živé organismy ohrožují, a současně i terapeutické postupy, které mohou tyto procesy zastavit a obnovit stav zdraví.

Tento stručný přehled fyziologie člověka navazuje na úspěšnou učebnici prof. M. Langmeiera a kol. „Základy lékařské fyziologie“ a jeho cílem je aktualizovat uvedenou knihu tak, aby odpovídala současnému stavu poznání v lékařských vědách. Jako učební text by měl Přehled lékařské fyziologie sloužit jako zdroj pro opakování základních znalostí fyziologie člověka pro studenty všeobecného lékařství, ale především jako hlavní učebnice lékařské fyziologie pro studenty zubního lékařství a studenty nelékařských zdravotnických oborů.

Každopádně bychom byli rádi, kdyby každý, kdo vezme tuto knihu do ruky, z ní pochopil funkce a pochody v lidském organismu, jejichž poznání je klíčové pro porozumění dalších preklinických a klinických oborů studia na lékařské fakultě. Ale kromě pochopení jednotlivých procesů a pochodů v lidském těle by tato kniha měla u svých čtenářů vyvolat zamyšlení nad smyslem a cílem těchto pochodů, protože právě integrace jednotlivých dějů od úrovně molekul, buněk, tkání a orgánů až po úroveň celého těla a pochodů, tyto děje řídících, je vlastní specifickou náplní fyziologie.

Praha, květen 2020

Otomar Kittnar

1Fyziologické principy

Otomar Kittnar, Miloš Langmeier, Jaromír Mysliveček

1.1Uspořádání lidského těla

Lidský organismus má neuvěřitelně komplexní a důmyslnou strukturu počínaje umístěním jednotlivých orgánů či tkání a konče chemickým složením buněčných organel. Tato mimořádná složitost však přestává být nepochopitelnou, jestliže si uvědomíme funkční vztahy mezi jednotlivými strukturami.

Můžeme si pro názorný příklad představit činnost v našem životě zcela běžnou – chůzi. Fázické svaly dolních končetin a pletence pánevního zajišťují svými rytmickými kontrakcemi pohyb, jehož rozsah a možnosti jsou dány skeletem a vlastnostmi kloubů zúčastněných na pohybu. Tonické svaly trupu a fázické svaly horních končetin pak pomáhají udržet vzpřímenou polohu a rovnováhu. Svaly ovšem pro svoji činnost nutně potřebují energii. Tu získávají v pochodech buněčného metabolismu, při kterých se spotřebovává kyslík a živiny. Ty se do svalů dostávají díky krevnímu oběhu, který obsahuje tekutinu ‒ krev, jež je mimo jiných funkcí vhodně uzpůsobena pro transport látek. Transport kyslíku je zajišťován červenými krvinkami obsahujícími látku specializovanou pro tuto funkci – hemoglobin. Aby se ale červené krvinky obsahující kyslík a plazma s živinami dostaly k pracujícím svalům, musí rytmicky pracovat srdce, a aby byl kyslík v krevním oběhu neustále doplňován, musí se v plicích procesem dýchání neustále obnovovat vzduch. Živiny se do krevního oběhu dostávají jednak z vlastních zásob a jednak z potravy, kterou však musí pro tyto účely zpracovat a upravit zažívací ústrojí. Toto vše ale musí probíhat v relativně velmi stálých fyzikálních i chemických podmínkách vnitřního prostředí, o což se mimo jiné starají kůže, ledviny a imunitní systém. A konečně celý tento proces musí být mimořádně pečlivě řízen, koordinován a uzpůsoben okamžitým podmínkám vnějšího a vnitřního prostředí. O to se starají nervový a endokrinní systém.

Z uvedeného příkladu je zřejmé, že přestože každá tkáň vykonává své vlastní specifické funkce, jsou ve skutečnosti všechny tyto funkce propojeny a řízeny tak, aby v konečném výsledku splnily společný úkol.

1.2Buňka

Základní stavební jednotkou každého živého organismu je buňka. V lidském těle je dohromady více než 200 různých druhů buněk, pokud však pomineme histologickou podobu nebo embryologický původ, pak z čistě funkčního hlediska máme ve svém organismu pouze pět základních typů buněk:

1.nervové buňky

2.svalové buňky

3.epitelové buňky

4.buňky pojivových tkání

5.krevní elementy

Neurony jsou specializovány na získávání, přenos, zpracovávání a ukládání informací. Základní formou informace v nervovém systému je elektrický signál. Některé neurony se specializují na získávání informací o vlastnostech našeho vnějšího i vnitřního prostředí, jejich zakódování do elektrických signálů a přenos do integračních center. Jiné neurony naopak přenášejí informaci z integračních center do orgánů a tkání lidského těla a řídí jejich činnost. Integrační centra (centrální nervový systém) pak informace zpracovávají, podle potřeby je ukládají a vypracovávají plán reakce organismu na získané informace včetně jeho realizace.

Svalové buňky jsou stejně jako neurony dráždivými buňkami, jsou tedy schopné odpovědět na adekvátní podnět elektrickým signálem. Navíc jsou na rozdíl od neuronů také buňkami schopnými kontrakce. Jsou proto specializované na generování mechanické síly a pohybu. Buňky kosterního svalu jsou pod volní kontrolou, zatímco buňky hladkých svalů a buňky srdečního svalu pod volní kontrolou nejsou.

Epitelové buňky vytvářejí souvislé plochy sestávající z jedné nebo více buněčných vrstev na tzv. bazální membráně. Jejich úkolem je vytvářet bariéry mezi intersticiální tekutinou (tkáňovým mokem) a buď okolním prostředím, nebo obsahem dutých orgánů (např. krevních cév, močového měchýře, střeva, ledvinných tubulů apod.), a tak pomáhají udržet rozdílné chemické a/nebo fyzikální vlastnosti takto oddělených prostředí. Některé epitelové buňky vytvářejí žlázy, které syntetizují a secernují látky do zevního prostředí (exokrinní žlázy) nebo do vnitřního prostředí (endokrinní, parakrinní a autokrinní žlázy).

Buňky pojivových tkání (např. osteocyty, chondrocyty, fibrocyty nebo adipocyty) vytvářejí tkáně, které slouží jako opěrné a zpevňující struktury (kosti, chrupavky, bazální membrány apod.), spojují různé orgány a tkáně (např. šlachy a vazy) nebo představují tepelnou či mechanickou izolaci a současně zásobárnu energie (tuková tkáň). Pro většinu z těchto tkání jsou proto důležité jejich mechanické vlastnosti, které jsou určovány složením mezibuněčné hmoty obklopující buňky a obsahem proteinů (elastinu a kolagenu) v této hmotě.

Krevní elementy mají různé specializace. Leukocyty jsou specializovány na zprostředkování imunitní odpovědi organismu na cizorodé materiály a mikroorganismy. Erytrocyty (bezjaderné buňky) transportují v těle kyslík a částečně také oxid uhličitý. Trombocyty (v podstatě úlomky „mateřské“ buňky) se pak významnou měrou podílejí na pochodech vedoucích k zástavě krvácení.

1.2.1Buněčné organely

Každá buňka je obalena plazmatickou membránou, která odděluje vlastní obsah buňky od extracelulárního prostředí. Během vývoje se v buňkách vytvořily funkční struktury, tzv. buněčné organely (obr. 1.1), které jsou uloženy v cytosolu (intracelulární tekutině). Organely vykonávají specifické funkce v buňce, podobně jako orgány vykonávají specifické funkce v lidském těle.

Obr. 1.1 Schéma buňky a jejích nejdůležitějších organel

Buněčné jádro (nucleus) obsahuje všechny buňky schopné reprodukce. Jádrem rozumíme oblast buňky, kde je deponována převážná část její genetické informace. Z toho vyplývají tři základní úlohy jádra: 1. regulace diferenciace a maturace buňky, 2. replikace a přenos genetické informace do nové buňky a 3. syntéza informační RNA (messenger RNA, mRNA), transferové RNA (tRNA) i ribozomální RNA (rRNA) a jejich transport do cytoplazmy.

Jaderný obal tvoří dva listy jaderné membrány. Prostor mezi nimi nazýváme perinukleární prostor neboli perinukleární cisterna. Zevní jaderná membrána přechází na mnoha místech v membránu granulárního endoplazmatického retikula. Vnitřní jadernou membránu a perinukleární cisternu prostupuje několik tisíc jaderných pórů překrytých velmi tenkou membránou.

Chromatin, chromozomy. Chromatinem rozumíme substanci viditelnou ve světelném mikroskopu jako nepravidelné nahromadění bazofilního materiálu během interfáze buněčného cyklu. Základní složku chromatinu tvoří komplex deoxyribonukleová kyselina (DNA)-protein. Během mitózy dochází k uspořádání chromatinu do specifických jaderných struktur, chromozomů. Ty nesou genetickou informaci a během interfáze mají dvě základní funkce. Řídí metabolismus i diferenciaci buňky a replikací svého materiálu se připravují na příští mitózu.

Jadérko (nucleolus). Jaderná organela neohraničená membránou a viditelná během interfáze buněčného cyklu se nazývá jadérko. Je lokalizováno buď volně v karyoplazmě, anebo nasedá na vnitřní jadernou membránu. Jadérko představuje část chromatinu syntetizujícího ribozomální RNA, na níž se navazují ribozomální proteiny. Fibrilární RNA se kondenzuje do tvaru granulárních podjednotek – ribozomů. Ty jsou posléze transportovány prostřednictvím jaderných pórů do cytoplazmy, kde hrají zásadní roli při syntéze proteinů (obr. 1.2).

Obr. 1.2 Jaderné řízení proteosyntézy

Ribozomy jsou denzní granulární organely tvořené rRNA a proteiny zúčastněnými na proteosyntéze. Tvoří složitý komplex, skládající se z malé a velké podjednotky, jenž se posunuje po řetězci mRNA a přitom podle informace zapsané v této molekule syntetizuje peptidový řetězec. Po jednom vlákně mRNA se současně pohybuje několik ribozomů. Tyto skupiny ribozomů se označují jako polyribozomy (polyzomy).

Ribozomy se v buňce vyskytují jako volné v cytoplazmě nebo vázané na membránu granulárního endoplazmatického retikula či na zevní jadernou membránu.

Endoplazmatické retikulum (ER). Organelu tvořenou nepravidelným systémem membrán uspořádaných do anastomózujících cisteren, lamel a sakulů nazýváme ER. Vnitřní prostor cisteren vyplňuje endoplazmatická matrix. Podle přítomnosti či nepřítomnosti ribozomů vázaných na cytoplazmatický povrch rozlišujeme granulární a agranulární ER. Vnitřní prostor endoplazmatického retikula komunikuje s perinukleární cisternou.

Granulární endoplazmatické retikulum má na svém povrchu obráceném do cytoplazmy vázány četné ribozomy a polyribozomy, jež jsou zapojeny do proteosyntézy. Vzniklé proteiny jsou inkorporovány do plazmatických membrán nebo jiných organel buňky, nebo jsou cestou Golgiho aparátu secernovány ven z buňky. Nově tvořené řetězce polypeptidů penetrují přes membránu do nitra cisteren, tedy do endoplazmatické matrix. Zde jsou téměř všechny molekuly glykosylovány na glykoproteiny. Ty jsou pak distribuovány transportními vezikuly do Golgiho aparátu (obr. 1.3).

Agranulární endoplazmatické retikulum. Na povrch agranulárního ER se nevážou ribozomy. Toto ER nejen syntetizuje lipidy, především fosfolipidy, triglyceridy a cholesterol, ale zajišťuje ještě celou řadu dalších funkcí. Jsou v něm lokalizovány enzymy kontrolující glykogenolýzu a v játrech také detoxikační enzymy, které se zapojují do procesů detoxikace některých endogenních a exogenních látek. Další významnou funkci agranulárního endoplazmatického retikula představuje akumulace Ca2+ iontů.

Golgiho aparát (obr. 1.3) spojuje velmi úzký vztah s endoplazmatickým retikulem. Tvoří ho lamely nebo cisterny orientované konvexitou směrem k jádru. Od endoplazmatického retikula se stále odštěpují malé transportní vezikuly, které posléze splývají s „formujícím povrchem“ Golgiho aparátu.

Obr. 1.3 Golgiho aparát

Funkce Golgiho aparátu kontroluje buněčné jádro, které s ním mj. komunikuje cestou transportních vezikul odštěpovaných z jaderné perinukleární cisterny. V Golgiho aparátu se syntetizují polysacharidy a pokračuje zde i syntéza glykoproteinů. Především ale v Golgiho aparátu dochází k hromadění produktů endoplazmatického retikula a k jejich ukládání do vysoce koncentrovaných sekrečních vezikul. Tyto vezikuly posléze získají obal z nově vytvořených membrán a nakonec se z Golgiho aparátu uvolní.

Lyzozomy vznikají v Golgiho aparátu a představují intracelulární „trávicí aparát“. Jedná se o malé sférické organely obklopené jednoduchou membránou, v nichž bylo dosud popsáno více než 40 kyselých hydroláz, jež jsou schopné štěpit prakticky všechny makromolekuly. Potřebnou aktivitu kyselých hydroláz zajišťuje vnitřní kyselé prostředí lyzozomů udržované protonovou pumpou v membráně lyzozomu.

Peroxizomy se tvoří nejčastěji v endoplazmatickém retikulu a mají formu sférických buněčných organel obklopených jednoduchou membránou. Obsahují peroxidázu, katalázu, dehydrogenázu D-aminokyselin a urikázu. Jejich hlavní funkcí je degradace některých organických molekul, jako aminokyselin, mastných kyselin a toxických cizorodých materiálů, redukce H_2O_2 na vodu a kyslík a oxidace řady látek, jež by mohly být buňce nebezpečné.

Mitochondrie jsou membránou ohraničené semiautonomní organely obsahující enzymatické systémy produkující základní energii buňky ve formě makroergních fosfátových vazeb. Nacházejí se prakticky ve všech buňkách a ve všech oblastech buňky. Základní strukturu mitochondrií tvoří dvě lipidoproteinové membrány, přičemž vnitřní z nich je zřasena v kristy. Vnitřní prostor mitochondrie vyplňuje gelovitá mitochondriální matrix obsahující řadu enzymů, mitochondriální DNA, mitochondriální granula, ribozomy, kapénky lipidů a glykogenová granula.

Hlavní úloha mitochondrií spočívá v získávání a uvolňování energie pro činnost buňky. Tuto funkci mitochondrie uskutečňuje spřaženým systémem biologických oxidací, což jsou tři na sebe navazující pochody: Krebsův cyklus, oxidace vodíku v dýchacím řetězci a oxidativní fosforylace. V Krebsově cyklu se z organických látek uvolňuje vodík oxidovaný dále v dýchacím řetězci na vodu. Při této reakci dochází k akumulaci energie získané z přenosu elektronů do makroergních fosfátových vazeb. Tento proces se označuje jako oxidativní fosforylace. Při něm nastává přeměna adenosindifosfátu (ADP) na energii bohatý adenosintrifosfát (ATP). Ten je transportován translokací extramitochodriálně a difunduje buňkou do potřebných oblastí. ATP představuje dárce energie pro celou řadu buněčných pochodů. Po odevzdání energie se ATP mění na ADP, jenž vstupuje znovu do oxidativní fosforylace, kde se opět přeměňuje na ATP.

Adenosintrifosfát (ATP) zajišťuje potřebnou energii zejména pro tři zásadní procesy (obr. 1.4): Jedná se o transportní práci, tj. přenos látek přes buněčné membrány, o mechanickou práci, energie zajišťuje svalovou kontrakci všech typů svalů a slouží i pro funkci cytoskeletu a cilií a o práci chemickou, tedy při energetickém pokrytí syntézy mnoha tisíc typů makromolekul.

Obr. 1.4 Role adenosintrifosfátu (ATP) v buňce

Cytoskelet tvoří síť mikrofilament, mikrotubulů, intermediárních filament a mikrotrabekul procházející celou buňkou a zodpovídající za dynamickou organizaci cytoplazmy, mechanickou oporu organel, vytváření spojů se sousedními buňkami i transport substancí tělem buňky. Fibrózní proteiny, které jsou chemickou podstatou cytoskeletu, tak vytvářejí velmi dynamický systém, jehož některé části jsou neustále syntetizovány a současně jiné zanikají, cytoskelet spojuje organely a plazmatickou membránu, fixuje tvar buňky i pozici organel a vytváří podklad pro změny tvaru buňky a případně i její aktivní pohyb.

Plazmatická membrána (PM). Plazmatickou membránou rozumíme strukturu zajišťující integritu buňky jako základní jednotky tkáně ohraničením těla této buňky včetně jejích výběžků. Do značné míry buňku chrání před zevními vlivy a podílí se na zachování jejího tvaru. Membrána nemá rigidní charakter – je tekutá. Z funkčního i morfologického hlediska představuje jednu z nejdůležitějších buněčných organel.

Základní matrix PM tvoří lipidy ‒ především fosfolipidy, glykolipidy a cholesterol. V dvojvrstvě jsou hydrofilní části molekul lipidů orientovány vně. Na ně se vážou glykolipidy a oligosacharidy. Hydrofobní části molekul lipidů vytvářejí dva hydrokarbonové řetězce a orientují se dovnitř. Cholesterol mj. reguluje (redukuje) fluiditu membrány. Proteiny netvoří pouze povrch PM, ale jsou do lipidové vrstvy též zanořeny. Hydrofilní konce proteinů mají orientaci shodnou se stejnou částí molekuly lipidů, tedy vně na povrch membrány. Zastoupení proteinů v membránách se výrazně liší podle typu tkáně i buňky a činí přibližně 25–75 % hmotnosti membrány. Proteiny představují strukturální základ iontových kanálů i akvaporinů a zajišťují facilitovanou difuzi i aktivní transport látek přes membránu a jsou základem receptorových systémů.

Dynamickou strukturu membrány dokumentuje tzv. „model tekuté mozaiky“ (obr. 1.5). V něm vytváří membránu tekutá fáze lipidů s mozaikovitě zabudovanými globulárními proteiny. Tyto proteiny, jejichž část je na povrchu lipidové matrix (periferní proteiny) a část membránou prostupuje (integrální proteiny), jsou často v rámci membrány vysoce mobilní. Řadu proteinů naopak fixuje na místě cytoskelet nebo tight junctions. Kromě lipidoproteinové struktury bývá k širší membráně počítán ještě „plášť membrány (glykokalyx)“, což je síť molekul oligosacharidů, glykolipidů a glykoproteinů, kterou kovalentní vazby spojují se základní strukturou membrány.

Obr. 1.5 Plazmatická membrána ‒ model tekuté mozaiky

Mezibuněčné kontakty lze podle počtu vrstev kontaktu, šířky mezibuněčného prostoru a jeho symetrie rozdělit do tří hlavních kategorií:

1.Zonula occludens, v níž dochází k těsnému přiblížení obou zevních listů membrán a tím k utěsnění mezibuněčného prostoru. Z tohoto spojení se podle počtu listů vydělují dvě skupiny gap junctions, kde dochází k výraznému přiblížení zevních listů, ale bez úplného uzavření štěrbiny, a které především zajišťují metabolické a elektrické propojení buněk, jejich kooperaci a předávání informací. Druhou skupinou jsou tight junctions (pravé těsné spojení), což jsou místa zvýšené soudržnosti buněk. Tento typ spojení se typicky vyskytuje v endotelových tkáních specializovaných na molekulární transport.

2.Zonula adhaerens, v níž se obě membrány přibližují pouze volně. Na vnitřní strany membrán tohoto kontaktu zasahují symetricky uložená tonofilamenta (cytoskelet).

3.Macula adhaerens (desmozom) představuje diskoidní útvar s relativně širokým intercelulárním prostorem, v němž mezi membránami uložený denzní materiál symetricky rozděluje štěrbinu. Desmozom zajišťuje především bodové, obzvláště pevné mechanické spojení buněk, proto se nachází zejména tam, kde je tkáň vystavena mechanickým stresům.

Intracelulární membrány. Zhruba polovinu objemu buňky vyplňují organely také ohraničené membránami (což jsou všechny uvedené organely s výjimkou ribozomů a cytoskeletu).

1.2.2Receptory

Informace předávaná mezi buňkami je nesena signálními molekulami – hormony, transmitery, imunomodulátory (cytokiny, chemokiny), růstovými faktory, součástmi extracelulární matrix. Signální molekuly se vážou na specifické struktury – receptory. Zde je třeba oddělit dva zásadně odlišné významy slova receptor. Je to:

1.buď buňka (v širším slova smyslu orgán), která je schopna převést podnět na vzruch,

2.nebo bílkovina, která po navázání ligandu mění svou konformaci, což vede ke změně dalších struktur.

V následujícím výkladu je receptor chápán jako bílkovina, která se podílí na signalizaci.

Receptory jsou velice dynamickou strukturou, schopnou během milisekund měnit svoji konformaci. To se může dít tehdy, pokud je receptor nadměrně aktivován, nebo v opačném případě, pokud je jeho aktivace nedostatečná.

Receptory se dělí do dvou hlavních skupin podle lokalizace (přehled jednotlivých typů receptorů podává obrázek 1.6):

1.receptory cytoplazmatické

2.receptory membránové

Obr. 1.6 Schéma jednotlivých typů receptorů ‒ shora zleva: receptor spřažený s G-proteiny; receptor, který je součástí iontového kanálu; receptor s vlastní tyrozinkinázovou aktivitou; cytoplazmatický (steroidní) receptor

Signální molekuly se nevážou pouze na jeden typ receptorů a jedna molekula ovlivňuje vždy několik skupin receptorů.

1.Receptory cytoplazmatické. Cytoplazmatické receptory se v signalizaci uplatňují především jako zprostředkovatelé vlivu hormonů. Interagují obecně s takovými signálními molekulami, které jsou lipofilní, a jsou tedy schopné pronikat do cytoplazmy.

2.Receptory membránové. Membránové receptory jsou hlavním typem proteinu, který zodpovídá za přenos informace mezi jednotlivými buňkami. Může zde jít jednak o přímý komunikační vliv (chemická synapse), jednak o efekt dálkový daný vazbou hormonu vyplaveného do oběhu (např. adrenalinu vyplaveného při stresu). Dělí se do následujících skupin:

a)receptory, které jsou součástí iontového kanálu

b)receptory, které mají samy o sobě enzymatickou aktivitu

c)receptory spřažené s G-proteiny

Zvláštními skupinami receptorů jsou receptory, které zprostředkovávají signalizaci jednak realizovanou interakcí buněk s jejich bezprostředním okolím (ať už to je s extracelulárním matrix či s jinými buňkami v sousedství) a jednak v imunitních reakcích. Tyto skupiny receptorů signalizují odlišně od předcházejících skupin membránových receptorů a rozdělují se na:

d)integriny, které jsou důležité pro interakce buňka-buňka či buňka-matrix

e)toll-like receptory, které se uplatňují v imunitních reakcích

Ad a. Receptory, které jsou součástí iontového kanálu, jsou ze strukturního hlediska buď pentamery, nebo tetramery, přičemž v každé podjednotce prochází bílkovinný řetězec 4krát (případně 3krát) plazmatickou membránou. Dělí se podle stupně homologie aminokyselinových zbytků nebo podle typu kanálu, jehož jsou součástí – tedy iontové kanály pro kationty či anionty.

Ad b. Receptory s vlastní enzymatickou aktivitou (katalytické receptory) představují takovou strukturu, v níž je podjednotka integrovaná do membrány sama schopná katalyzovat některé děje. Tuto skupinu je možné rozdělit podle enzymatické aktivity jim vlastní do sedmi skupin, z nichž uvádíme dvě nejvýznamnější:

Tyrozinkinázová aktivita – sem se řadí např. inzulinový receptor nebo receptory pro růstové faktory – a guanylátcyklázová aktivita – typicky sem patří např. receptor pro atriální natriuretický peptid (ANP); v nervovém systému tyto receptory především zprostředkovávají trofické funkce.

Ad c. Receptory spřažené s G-proteiny (GPCR). Tento typ receptorů tvoří největší skupinu membránových receptorů. Strukturně jde ve všech případech o glykoproteinové řetězce, které procházejí 7krát membránou. Signální molekula se u receptorů pro velké molekuly váže na extracelulárně vyčnívající N-konec, případně může vazebné místo zahrnovat i některé části transmembránových zón. U receptorů pro malé signální molekuly působek většinou interaguje s aminokyselinovými zbytky transmembránových zón.

Jako G-proteiny označujeme GTP (guanosintrifosfát) vázající regulační proteiny, které zprostředkují přenos z celé řady receptorů na efektorové molekuly (např. iontové kanály). Jedná se o heterotrimery složené z podjednotek α, β a γ. Množství typů aktivovaných G-proteinů je obrovské, tomu odpovídá i množství enzymů jimi aktivovaných. G-proteiny ale neaktivují pouze enzymy. Vzhledem ke svým vlastnostem mohou aktivovat i iontové kanály, a to buď přímo, tedy vazbou na iontový kanál, nebo působením přes některý z enzymů.

Ad d. Integriny jsou receptory zprostředkovávající spojení mezi buňkou a strukturami, které ji obklopují, což mohou být buď buňky, nebo extracelulární matrix. Mimoto hrají úlohu v buněčné signalizaci, určují buněčný tvar, mobilitu a regulují buněčný cyklus. Signalizační kaskáda, spouštěná integriny je odlišná od ostatních receptorů, a proto se vyčleňují jako jejich zvláštní skupina. Integriny jsou ze strukturního hlediska obligatorní heterodimery a obsahují dva řetězce: α-podjednotku a β-podjednotku.

Ad e. Toll-like receptory jsou skupinou proteinů, které hrají klíčovou roli ve vrozených imunitních funkcích. Jde o jednořetězcové struktury procházející 1krát membránou, které rozpoznávají strukturálně konzervované molekuly cizorodých agens. Tím se spouští signalizační kaskáda, která je odlišná od ostatních receptorů, jež se uplatňují v imunitních reakcích (a které odpovídají dříve popsaným signalizačním cestám).

Jedna signální molekula (mediátor, ligand) se většinou váže na různé skupiny receptorů. Kromě toho jeden podtyp receptoru nemusí ovlivňovat pouze jednu podjednotku či jeden podtyp G-proteinu, podobně jeden G-protein může interagovat s více efektory.

Typickými příklady signálních molekul, které se vážou na více typů receptorů, jsou zejména:

•Acetylcholin, jenž se váže na nikotinový receptor (iontový kanál) a na muskarinový receptor (GPCR).

•Kyselina γ-aminomáselná (GABA) se váže jednak na GABAA (iontový kanál) a GABAB (GPCR).

•Glutamát pak má receptory, které jsou součástí iontového kanálu (NMDA, AMPA), ale též GPCR – mGluR.

•Atriální natriuretický peptid (ANP) – jeho receptory mohou mít vlastní guanylátcyklázovou aktivitu (R_1), avšak typ R_2 (neboli ANPC) je spřažen s G-proteiny.

Běžně se také dokumentuje, že i látky lipofilní (steroidy) působí nejen na cytoplazmatické receptory, ale i na receptory membránové. Pro androgeny a neurosteroidy byl popsán nedávno i mechanismus působení, a to cestou pertuzistoxin-senzitivního G-proteinu aktivujícího PLC. Podobně se předpokládá i přítomnost receptorů pro hormony štítné žlázy na cytoplazmatické membráně.

Změna úrovně signalizace je nezbytným předpokladem toho, aby byla udržena homeostáza. Pokud dochází k ovlivňování receptorového systému, který byl nadměrně aktivován, hovoříme o homologních regulacích. Pokud se změny v receptorových systémech dotýkají nejen původně aktivovaných receptorů, označuje se tento typ regulace přenosu signálu jako heterologní regulace. Oba typy regulačních pochodů se mohou uplatňovat jak v normě (jako homeostatický mechanismus), tak v patologii (kdy nároky vybočující z normy vedou k selhání homeostatických mechanismů).

■Homologní regulace

Změny úrovně přenosu signálu receptory existují jak ve smyslu minus, tak ve smyslu plus. V prvním případě hovoříme o desenzitizaci, která je založena na tzv. down-regulaci, tj. snížení počtu receptorů pro příslušného agonistu, pokud jeho působení na receptor je dlouhodobé. Jde v podstatě o jednoduchou zpětnou vazbu, kdy chronicky zvýšená koncentrace ligandu vede ke snížení počtu receptorů. Ve druhém případě hovoříme o senzitizaci a up-regulaci (zvýšení počtu receptorů). K zesílení odpovědi dochází nejčastěji zvýšením aktivity enzymu tvořícího druhého posla, což může být spojeno se zvýšením počtu receptorů.

■Heterologní regulace

Receptorový systém může ovlivňovat úroveň přenosu jiným receptorovým systémem na dvou úrovních:

1.zesílením či zeslabením přenášeného signálu, aniž se mění množství receptorů ovlivňovaného systému (heterologní senzitizace či desenzitizace). Mechanismus heterologní senzitizace není znám, u receptorů spřažených s G-proteiny (ale také u dalších typů heterologních desenzitizací) je přikládán fosforylaci receptorů kinázami aktivovanými druhým poslem.

2.změnou počtu receptorů jiného systému (cross-regulace, heterologní up- či down-regulace). Změny počtu receptorů mají příčinu ve změnách přenosu genetické informace. Cross-regulace představuje regulační mechanismus, při kterém produkt nebo druhý posel jedné signalizační kaskády slouží jako inhibitor nebo naopak aktivátor kaskády jiné.

1.2.3Celulární transportní systémy

Transport látek na buněčné úrovni můžeme rozdělit do dvou základních skupin:

1.na paracelulární transport, kde je limitujícím faktorem především typ a funkční stav přítomných intercelulárních kontaktů (zejména gap junctions a tight junctions)

2.na transcelulární transport, jenž závisí na jednotlivých mechanismech transportu transmembránového (obr. 1.7).

Obr. 1.7 Základní mechanismy transmembránového transportu

Síly, které řídí transport látek přes membránu, jsou jednak chemické, tj. koncentrační gradient, jednak elektrické, tj. elektrický gradient. Transport látky ve směru gradientu je pasivní, to znamená, že nevyžaduje energii. Transport látky proti gradientu musí být aktivní, tedy spotřebovává energii, a to buď přímo (primární aktivní transport), nebo nepřímo (sekundární aktivní transport) (tab. 1.1).

Tab. 1.1 Základní charakteristiky hlavních transportních mechanismů přes plazmatickou membránu

Prostá difuze

Zprostředkovaný transport

pasivní

aktivní

iontové kanály

facilitovaná difuze

primárně aktivní

sekundárně aktivní

směr transportu

ve směru
gradientu

ve směru gradientu

ve směru gradientu

proti směru gradientu

proti směru gradientu

transportní protein

ne

ano,
iontový kanál

ano,
nosič

ano,
pumpa

ano,
pumpa

spotřeba energie

ne

ne

ne

ano

ano

zdroj energie

ne

ne

ne

ano, ATP

ano, gradient jiné látky

specifičnost transportu

ne

ano

ano

ano

ano

charakter substrátu

hydrofobní

hydrofilní

hydrofilní

hydrofilní

hydrofilní

Prostá difuze

Tímto způsobem pronikají prakticky volně lipidovou dvouvrstvou látky rozpustné v lipidech. Kromě nich procházejí skrze membránu prostou difuzí také některé malé neutrální molekuly jako např. O_2 či CO_2 a v některých případech také voda. Prostá difuze se odehrává ve směru koncentračního (případně elektrického) gradientu a její rychlost je kromě velikosti elektrochemického gradientu ovlivněna několika faktory: teplotou, plochou membrány, přes kterou se difuze uskutečňuje, propustností membrány pro danou látku.

Facilitovaná (usnadněná) difuze

Při facilitované difuzi hraje hlavní roli činnost transportních proteinů. Transportní bílkovinou (tzv. nosičem) je integrální protein, který naváže difundující látku na jedné straně membrány a přenese ji na druhou stranu prostřednictvím změny své konformace. Tak dojde k přenosu molekuly nebo iontu mnohem větší rychlostí než při prosté difuzi. Rychlost ovlivňují zejména tři faktory: elektrochemický gradient, transportní rychlost konkrétního nosiče (ta závisí na jeho povaze a na podmínkách transportu, např. teplotě, pH apod.), a také počet dostupných transportních bílkovin na membráně (řada hormonů zprostředkovává svůj účinek na tkáň právě ovlivněním počtu nosičů v buněčných membránách, např. inzulin).

Sekundární aktivní transport

Tento přenašečový systém pro své fungování nepotřebuje energii, a chápeme ho proto jako pasivní, pracuje však ve spojení s jiným systémem spotřebovávajícím energii. Spřažený transport dvou látek týmž směrem je označován jako symport, transport opačným směrem jako antiport.

Primární aktivní transport

Probíhá proti elektrochemickému gradientu, což vyžaduje přísun energie. Nejrozšířenějším typem aktivního transportu je Na+-K+ pumpa přítomná prakticky ve všech buněčných membránách, jež přispívá zejména ke stabilizaci klidového rozložení iontů po obou stranách membrány. Její funkce závisí na spotřebě metabolické energie. Systém transportuje Na+ mimo buňku a K+ do buňky. Udržuje tedy uvnitř nižší koncentraci sodíku než draslíku. Tyto systémy mají značnou energetickou spotřebu reprezentující přibližně 1/3 energie buňky. Ve velmi aktivních buňkách tato hodnota stoupá až na 70 %. Vlastní přenos probíhá prostřednictvím membránového proteinu, jenž má ATPázovou aktivitu.

Endocytóza a exocytóza

Řada látek nemůže pronikat ani lipidovou dvouvrstvou ani transportními proteiny. Platí to především pro makromolekuly, např. pro cholesterol a proteiny. Přesto i tyto látky mohou prostupovat přes membránu uzavřeny do transportních vezikul. Jejich vlastní průnik membránou umožňuje právě funkce endocytózy a exocytózy (obr. 1.8 a 1.9). Jde-li o transport celých částic, např. bakterií nebo odumřelých buněk, označuje se tento proces také jako fagocytóza. Jedná-li se o přenos tekutých kapének, bývá označován jako pinocytóza.

Obr. 1.8 Endocytóza

Obr. 1.9 Exocytóza

Difuze iontovými kanály

Velká skupina látek, především ionty a voda, procházejí přes membránu „póry“. Strukturální základ těchto pórů představuje vodou naplněný kanál v transportním proteinu, jímž mohou difundovat ionty.

Podle mechanismu řízení lze iontové kanály rozdělit do pěti základních skupin:

1.iontové kanály stále otevřené

2.iontové kanály napěťově řízené

3.iontové kanály řízené chemicky

4.iontové kanály řízené napětím i chemicky

5.iontové kanály řízené mechanicky

1.Iontové kanály stále otevřené. Ionty procházejí většinou přes membránu „póry“ tvořenými transportními proteiny v membráně. Ionty se pohybují díky gradientu po svém koncentračním spádu a vzhledem k tomu, že nesou elektrický náboj, jejich pohyb rovněž ovlivňuje membránový potenciál. Vnitřní tvar kanálu se mění spontánně s vysokou frekvencí mezi otevřeným a zavřeným stavem. Proteiny mají vysoce dynamické pulzující struktury a ani iontové kanály nejsou rigidní trubice, ale spíše vodou naplněné labyrinty rychle měnící konfiguraci i elektrický náboj. Často vykazují proteinové kanály vysoce selektivní permeabilitu pro transport jednoho nebo i více iontů či molekul.

2.Iontové kanály napěťově řízené. Napěťově řízené kanály charakterizuje změna jejich propustnosti pro příslušné ionty. Ke změně permeability kanálů dochází v důsledku konfigurační změny molekuly proteinu, jež kanál tvoří. Kanály řízené napětím mění svoji permeabilitu, tj. tvar molekuly transportního proteinu, v důsledku změny elektrického potenciálu na buněčné membráně. Silný negativní náboj na vnitřní straně buněčné membrány udržuje iontové kanály těsně uzavřené. Jakmile na intracelulární straně membrány začne negativní náboj klesat, kanály se otevřou (obr. 1.10) a umožní iontům proniknout přes membránu. Napěťově řízené iontové kanály reagují na změnu polarizace membrány s určitým zpožděním charakteristickým pro jednotlivé typy kanálů.

Vážení čtenáři, právě jste dočetli ukázku z knihy Přehled lékařské fyziologie.
Pokud se Vám líbila, celou knihu si můžete zakoupit v našem e-shopu.