Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

MUDr. Zdeněk Král, CSc., prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., a kolektiv

HISTIOCYTÁRNÍ NEOPLAZIE A DALŠÍ VYBRANÉ VELMI VZÁCNÉ KREVNÍ NEMOCI

Hlavní autoři a editoři knihy: MUDr. Zdeněk Král, CSc., prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

Na textech kapitol a jejich obrazové dokumentaci spolupracovali:
MUDr. Zdeněk Král, CSc., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Marta Ježová, Ph.D., Ústav patologie LF MU a FN Brno
MUDr. Tomáš Nebeský, CSc., Radiodiagnostická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Martina Doubková, Ph.D., Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno
Doc. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D., Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav, Brno
MUDr. Renata Koukalová, Oddělení nukleární medicíny, Masarykův onkologický ústav, Brno
Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, Ph.D., Ústav patofyziologie LF MU a FN Brno
Prof. MUDr. Marta Krejčí, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Dagmar Brančíková, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Doc. MUDr. Josef Feit, CSc., Ústav patologie LF MU a FN Brno
Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika, LF MU a FN Brno a Středoevropský technologický institut Masarykovy univerzity Brno
MUDr. Jakub Trizuljak, Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno a Středoevropský technologický institut Masarykovy univerzity Brno
MUDr. Martin Štork, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Eva Mnacakanová, Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
MUDr. Ivana Červinková, Ph.D., Klinika dětské radiologie LF MU a FN Brno
Doc. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Jitka Kyclová, Ústav patologie LF MU a FN Brno
PhDr. Mgr. Jeroným Klimeš, Ph.D., Soukromá psychologická ambulance, Praha
MUDr. Zuzana Adamová, Ph.D., Chirurgické oddělení nemocnice Vsetín
MUDr. Yvona Brychtová, Ph.D., Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
MUDr. Aleš Čermák, Ph.D., Urologické oddělení FN Brno

Recenzent:
Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2020
Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2020

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 7809. publikaci
Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil
Sazba a zlom Jan Šístek
Obrázky dodali autoři
Počet stran 292
Praha 2020

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Poděkování za podporu, která umožnila vydání publikace, patří společnostem Amgen s.r.o., Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Celgene s.r.o., Gedeon Richter Marketing ČR, s.r.o., ROCHE s.r.o., Swedish Orphan Biovitrum s.r.o. a Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.

Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-1926-4 (ePub)
ISBN 978-80-271-1925-7 (pdf)
ISBN 978-80-271-1250-0 (print)

Předmluva

Jedna ze zákonitostí přírody je, že některé jevy jsou časté, jiné méně časté a některé jsou vysloveně vzácné. Platí to pro druhy fauny i flóry, a platí to i pro lidské nemoci. Některé nemoci jsou časté (hypertenze, diabetes, nádorové onemocnění tlustého střeva a ledvin), jiné jsou méně časté, například sarkomy, vlasatobuněčná leukémie či splenický lymfom. Ale i když tyto jmenované nemoci jsou méně časté, přesto každá učebnice hematologie nebo onkologie tyto nemoci zmiňuje a věnuje jim obvykle celou kapitolu.

Ale pak existují nemoci, kterým v odborných učebnicích nebývá věnována samostatná kapitola. A tyto nemoci nazveme velmi vzácné. Jejich výskyt obvykle nebývá udáván pomocí veličiny, jako je incidence či prevalence, ale spíše jen počtem publikovaných případů ve světové literatuře. Tyto velmi vzácné nemoci se vyskytují tak málo, že jejich výskyt není podchycen národními statistikami, a přitom existují. K tomuto pozvání jsme přišli při prvním setkání s histiocytózou z Langerhansových buněk. Plni důvěry jsme otevřeli poslední vydání tlustého svazku knihy „Principles of Oncology“, autorů de Vita a kol. Ale jaké zklamání, když Langerhansově histiocytóze byla v této věhlasné učebnici věnována pouze polovina stránky a tyto informace nebyly dostačující pro plánování léčby. A tehdy jsme pochopili, že informace o velmi vzácných chorobách nelze hledat v učebnicích, ale je nutné získávat je z článků uvedených v mezinárodní databázi „Medline Pubmed“. S pomocí vyhledávače k této databázi je možné najít publikace, které uvedenou chorobu popisují, jak její projevy, tak i její léčbu.

Do této monografie jsme zařadili vybrané velmi vzácné choroby, s nimiž jsme se v průběhu 30 let existence Interní hematologické a onkologické kliniky setkali, diagnostikovali a léčili. Každá kapitola je tedy podložena i vlastní praxí.

Lze říci, že pacienti s těmito vzácnými chorobami jsou jistou mírou znevýhodněni oproti pacientům s chorobami častými. Každý lékař začíná vždy uvažovat o nějakých příznacích ve snaze zařadit chorobu pacienta pod nějakou jednotku, o jejíž existenci ví a s níž má případně zkušenosti.

U velmi vzácných chorob tak nelze postupovat, protože lékař vidí příznaky této vzácné choroby poprvé. A tak je problém správně tuto velmi vzácnou chorobu pojmenovat. Proto obvykle mezi prvními příznaky a stanovením diagnózy uplyne docela dlouhá doba. V dnešní době díky výpočetní technologii je lehčí pojmenovat nemoc s pomocí zadání klíčových slov do vyhledávače. Třeba když se dnes setkáte s pacientem se získaným deficitem faktoru X. Když problém zadáte do Medline Pubmed, vypadne vám možná diagnóza – AL amyloidóza s vychytáváním faktoru X v depozitech amyloidu v játrech.

V naší publikaci je poměrně hodně obrazové dokumentace. Je to záměrné, protože zobrazené jevy se lépe pamatují než jevy popsané. Léčebné postupy všech těchto chorob se budou vyvíjet a měnit, takže informace o léčbě mají význam pouze dočasný a za pět let budou třeba nové a účinnější léčebné postupy. Naproti tomu klinické obrazy a projevy nemocí se v průběhu času nemění. Takže informace z této publikace o projevech a příznacích těchto chorob a jejich diagnostice v průběhu času neztratí nic ze své platnosti.

Cílem této publikace je pomoci jak pacientům s těmito velmi vzácnými chorobami, tak i lékařům, ke kterým tito pacienti přijdou. Cílem je zkrátit interval od první návštěvy pacienta u lékaře do stanovení diagnózy a zahájení léčby.

1Přehled chorob odvozených od histiocytárních a dendritických buněk

Zdeněk Král, Marta Ježová, Zdeněk Adam

1.1Klasifikace

Neoplazie z histiocytárních a dendritických buněk jsou velmi raritní a tedy obtížně diagnostikovatelné nemoci. Nejčastější z nich je histiocytóza z Langerhansových buněk, incidence ostatních nemocí je ještě menší. V následujícím přehledu je shrnuta jejich charakteristika a uvedeny recentní klasifikace, standardně používaná WHO klasifikace (poslední verze publikovaná v roce 2017) a pararelně s ní existující klasifikace, vytvořená společností Histiocyte Society (poslední verze publikovaná 2016).

Histocytózy, neboli nemoci odvozené od histiocytárních a dendritických buněk, se vyskytují velmi vzácně, podstatně vzácněji než nemoci odvozené od buněk linie myeloidní nebo linie lymfocytární, či nemoci odvozené od buněk plazmocytárních. Jejich výskyt je natolik vzácný, že hematolog se za svůj pracovní život ani se všemi nesetká. Nejčastější nemocí z této skupiny je histiocytóza z Langerhansových buněk. V rámci tohoto textu uvedeme přehled všech nemocí, které jsou do této kategorie nemocí řazeny poslední WHO klasifikací krevních chorob z roku 2017 [1] a klasifikací Histiocyte Society z roku 2016 [2].

Dendritické buňky, monocyty a makrofágy jsou součástí mononukleárního fagocytujícího systému. Historickým termínem histiocyt označujeme makrofágy usazené ve tkáních. Monocyty vznikají v kostní dřeni z myeloidní kmenové buňky. Po průniku do tkání vyzrávají v makrofágy nadané schopností fagocytózy – odstraňují apoptotické buňky, cizorodý materiál a patogeny. Jsou to velké ovoidní buňky s excentrickým oválným nebo ledvinovitým jádrem. Mohou střádat lipidy (xantomové buňky) a splývat v buňky mnohojaderné. Při imunohistochemickém vyšetření jsou cytoplazmaticky pozitivní s CD68 a lyzozymem, cytoplazmaticky nebo membránově s CD163.

Dendritické buňky nemají jednotný původ. Většina je stejně jako monocyty odvozována z myeloidní kmenové buňky kostní dřeně. Úlohou dendritických buněk je prezentovat antigen a komplex histokompatibilních molekul a aktivovat naivní T-buňky. Dendritické buňky se dělí na myeloidní a plazmocytoidní. Plazmocytoidní dendritické buňky cirkulují v periferní krvi, tvoří speciální kategorii a budou proto z dalšího pojednání vyjmuty. V lidském organismu jsou hlavními typy dendritických buněk Langerhansovy buňky a dermální dendritické buňky (syn. intersticiální dendritické buňky). Langerhansovy buňky nacházíme v kůži a na sliznicích. Charakterizuje je exprese antigenu CD1a, langerinu (CD 207), S100 a ultrastrukturálně zvláštní Birbeckova granula ve tvaru tenisových raket. Při aktivaci migrují do drénujících lymfatických uzlin, kde se pravděpodobně mění na interdigitující dendritické buňky. Ty ztrácejí většinu antigenů s výjimkou S100. Indeterminované buňky jsou považovány za prekurzory Langerhansových buněk, alternativně za zralé buňky ve stadiu migrace. Nemají Birbeckova granula, a proto nereagují s langerinem, exprese CD1a je zachována. Dermální dendritické buňky se nalézají v kožní škáře, hlubokých měkkých tkáních i vnitřních orgánech. Imunohistochemický profil je relativně nespecifický, pozitivní bývá faktor XIIIa, CD68; CD1a je negativní a S100 variabilní, spíše negativní.

Kromě toho jsou známy nejméně dvě další skupiny dendritických buněk, které nepocházejí z krvetvorné linie, ale z nediferencované mezenchymové buňky (stromální kmenové buňky). Mají vřetenitý tvar a podobu fibroblastů či myofibroblastů. Folikulární dendritické buňky jsou v lymfatických uzlinách. Nemigrují, tvoří stabilní síť v zárodečných centrech lymfatických folikulů, osídlenou B-lymfocyty. Exprimují unikátní znaky CD21 a CD23. Fibroblastické retikulární buňky jsou přítomny v uzlinách podél postkapilárních venul. Ve slezině a kostní dřeni tvoří opěrnou kostru. Reagují pozitivně s protilátkou proti hladkosvalovému aktinu [1, 2].

Z tohoto morfologického podkladu se odvíjejí klasifikace. Poslední tři desetiletí jsme svědky existence dvou klasifikačních systémů vedle sebe. V roce 2017 vyšla v pořadí již čtvrtá WHO klasifikace krevních chorob a v této světově platné klasifikaci je také kapitola nazvaná Histocytic and dedritic cell neoplasms. A pararelně s touto klasifikací vychází klasifikace tvořená skupinou „Working Group of the Histiocyte Society“. Klasifikace tvořená Histiocyte Society obsahuje více klinických pohledů a zaměřuje se na ty četnější, ale méně agresivní nemoci, a obsahuje definice některých jednotek, které ve WHO klasifikaci nejsou, neboť jsou spíše reaktivní než neoplastické etiologie, například hemofagocytující lymfohistiocytóza, Rosaiova-Dorfmanova choroba a skupina mukokutánních histiocytárních proliferací. Jednotlivá onemocnění se nyní odvozují od koncových zralých buněk a mají tomu odpovídající imunofenotyp. Nejnovější revize zohledňují i molekulárně genetické poznatky. Obě klasifikace nejsou v zájemném rozporu, pouze se liší členěním na některé podjednotky [1, 2].

První klasifikace histiocytóz, zvěřejněná v roce 1987 skupinou Working Group of the Histiocyte Society, definovala tři zásadní kategorie: (1) Langerhans cell histiocytosis, (2) non-Langerhans cell histiocytoses a (3) maligní histiocytózy.

V roce 2016 navrhla Working Group of the Histiocyte Society novou klasifikaci. Tato klasifikace dělí histiocytární choroby do celkem pěti velkých skupin. Do první skupiny řadí histiocytózu z Langerhansových buněk. Druhou skupinu tvoří kožní a mukokutánní histiocytózy, třetí skupinu maligní histiocytózy, čtvrtou skupinu Rosaiova-Dorfmanova nemoc a pátou pak hemofagocytující lymfohistiocytóza a syndrom aktivace makrofágů [2].

Překvapivé je, že autoři klasifikace Histiocyte Society do první skupiny k histiocytózám z Langerhansových buněk přiřadili i Erdheimovu-Chesterovu nemoc, kterou poslední WHO klasifikace krevních chorob řadí jako samostatnou jednotku, zatímco předposlední WHO klasifikace ji řadila pod kapitolu juvenilní xantogranulom. Autoři Histiocyte Society uvádějí, že v histologických vzorcích se často podařilo identifikovat současně obě nemoci a že obě nemoci mají některé společné vlastnosti: postihují stopku hypofýzy a způsobují diabetes insipidus. Při dlouhém trvání obou těchto nemocí se jako pozdní komplikace vyskytuje neurodegenerativní onemocnění mozku [2]. Tyto přesuny jen ilustrují, jak málo o této skupině nemocí víme.

Obě klasifikace v přehledu uvádíme v tabulce 1.1 a v dalším textu pak stručně budeme charakterizovat tyto nemoci.

Tab. 1.1 WHO klasifikace chorob ze skupiny histiocytárních a dendritických neoplazíí (tam, kde není zaužívaný český termín, ponecháváme raději originální anglický termín)

WHO klasifikace neoplazií z histiocytárních a dendritických buněk z roku 2017 [1]

Histiocyte Society klasifikace histiocytóz a neoplazií odvozených od makrofágových a dendritických buněčných linií z roku 2016 [2]

Tumory z Langerhansových buněk:

Langerhans cell histiocytosis (LCH) a Langerhans cell sarcoma

1. skupina:

Langerhans cell histiocytosis (LCH)

Histiocytóza z Langerhansových buněk má u dětí častěji agresivní průběh s multisystémovým postižením, u dospělých pak méně agresivní průběh a častější je jednoložisková forma.

Sarkom z Langerhansových buněk se liší vyšším stupněm cytologické atypie a agresivnějším průběhem.

LCH postihující jeden systém (orgán)

LCH postihující plíce

LCH postihující více systémů (orgánů) vyjma rizikových, kterými jsou kostní dřeň, slezina a játra

LCH postihující více systémů (orgánů) včetně postižení rizikových

Indeterminate dendritic cell tumor

Nemoc je odvozená od indeterminovaných buněk, které jsou považovány za prekurzory Langerhansových buněk. Nejčastěji je postižena kůže morfami typu papulí, nodulů a plaků. Méně často nemoc postihuje lymfatické uzliny či slezinu.

1. skupina: Erdheimova-Chesterova choroba (ECD) a její formy

ECD klasická forma

ECD bez postižení kostí

ECD asociovaná s jiným myeloproliferativním/myelodysplastickým syndromem

extrakutánní nebo diseminovaná forma juvenilního xantogranulomu s mutací aktivující MAPK dráhu nebo ALK translokací

smíšená forma ECD a LCH

Erdheimova-Chesterova choroba

(Erdheim-Chester disease – ECD)

Dominuje skleróza diafýz a metafýz dlouhých kostí a je možné i multisystémové postižení. Diagnostické jsou pěnité histiocyty.

diseminovaný juvenilní xantogranulom

Kožní ložiska tvoří papuly. Může postihnout kterékoliv měkké tkáně a orgány, a podobně jako LCH hypofýzu. Může být provázena syndromem aktivace makrofágů a způsobovat cytopenii.

2. skupina:

non-LCH histiocytoses of skin and mucosa

Skupina xantogranulomu

Non-xantogranulomové morfy

Kožní non-LCH histiocytózy s výraznou systémovou komponentou, viz tab. 1.2

interdigitating dendritic cell sarcoma

Obvykle se prezentuje jako asymptomatická masa, ale mohou být přítomny i systémové zánětlivé projevy.

3. skupina: maligní histiocytózy

primární

•indetermined dendritic cell tumor

•indeterminate cell sarcoma

•Langerhans cell sarcoma

•histiocytic sarcoma

•malignant histiocytosis

sekundární maligní histiocytózy provázející maligní lymfoidní či myeloidní neoplazie

folicular dendritic cell sarcoma

Prezentuje se jako pomalu rostoucí nebolestivá masa, zpočátku obvykle jako jedno ložisko. Pokud je ložisko lokalizované v břišní dutině, tak se objeví odpovídající symptomy.

inflammatory pseudotumor-like folicular fibroblastic dendritic cell sarcoma

Tumor postihuje často dutinu břišní, játra, je spíše indolentní, ale po resekci často recidivuje, velmi vzácný. Je často asociovaný s infekcí EBV.

fibroblastic reticular cell tumor

Postihuje lymfatické uzliny, slezinu a měkké tkáně.

histiocytární sarkom

Někdy solitární masa, často systémové symptomy, někdy kožní morfy od raše po četné kožní tumory, hepatosplenomegalie, pancytopenie. V případě diseminace se mluví o maligní histiocytóze, která je často rezistentní na podávanou léčbu.

4. skupina: Rosai-Dorfman Disease

bez nebo s IgG4 releated disease a její formy

5. skupina: hemofagocytující lymfohistiocytóza a syndrom aktivace makrofágů

1.2Stručná charakteristika jednotlivých jednotek

1.2.1Histiocytóza z Langerhansových buněk

Diagnózu histiocytózy z Langerhansových buněk (LCH) lze stanovit pouze histologickým vyšetřením. Mikroskopicky vidíme infiltráty z velkých oválných buněk se světle eozinofilní cytoplazmou a ledvinovitými nebo zprohýbanými jádry se zářezy. Počet mitóz je různý, jsou divergentní názory na prognostickou hodnotu proliferačního indexu Ki67. V pozadí je nenádorová příměs, v níž převládají eozinofily. Diagnostické buňky dávají difuzně pozitivní reakci s CD1a a S100. Náročná detekce Birbeckových granul, pro níž je nutná elektronová mikroskopie, byla nahrazena průkazem znaku CD207 (langerinu), což je proveditelné i na fixovaných vzorcích [1, 2].

Nemoc zvaná histiocytóza z indeterminovaných buněk (ICH) nemá přítomný znak CD207 a tím ji lze odlišit. V případě Rosaiovy-Dorfmanovy nemoci jsou S100+ histiocyty často vícejaderné a mají prokazatelný jev zvaný emperipolesis a neexprimují ani CD1a ani CD207 [1, 2].

Uvádí se, že histiocytóza z Langerhansových buněk může provázet jiné krevní nemoci, ale tento jev jsme u našich pacientů zatím nepozorovali. Autoři z Histiocyte Society a další uvádějí, že klasické dělení histiocytóz na Langerhansovu histiocytózu a non-Langerhansovy histiocytózy, kam patří Erdheimova-Chesterova nemoc, mírně ztrácí na své důležitosti, protože 20 % pacientů s Erdheimovou-Chesterovou nemocí má také ložiska LCH [2, 3].

Proto Working Group of Histiocyte Society doporučuje zahrnout histiocytózu z Langerhansových buněk, Erdheimovu-Chesterovu nemoc a extrakutánní juvenilní xantogranulom do jedné skupiny nemocí. Obě nemoci mají klonální mutace, postihující geny MAPK signální cesty a to více než v 80 % případů. Monocyty z periferní krve přitom mívají tu samou mutaci, jaká se popisuje v patologických buňkách [2–5].

Přelom v léčbě této nemoci přinesla detekce mutace genu BRAFV600E. Tato mutace má za následek konstitutivní aktivaci MAPK signální cesty, které způsobuje malignizaci u více typů tumorů. Přítomna je přibližně u poloviny případů LCH. Průkaz BRAF mutace u CD34+ buněk kostní dřeně u některých pacientů s vysoce rizikovou formou nemoci signalizuje, že LCH může být odvozena od hemopoetických progenitorových buněk. Dále asi u 19 % případů byly detekovány mutace MAP2K1 nebo MEK1 kinázy, která také souvisí s MAPK signální cestou. V posledních letech byly popsány mutace i v dalších signálních cestách. Molekulárně biologickou charakteristiku podrobně rozebírá recentní publikace zveřejněná v časopise Klinická onkologie 2018 [4, 6].

Po stanovení diagnózy je vždy třeba stanovit rozsah nemoci a podle toho pak zvolit vhodnou léčbu. V rámci vyšetřování rozsahu nemoci je třeba vždy vyšetřit nejen PET/CT, ale pátrat i po kožních projevech, plicních projevech a endokrinních důsledcích (nejčastěji diabetes insipidus).

Pro dětské i dospělé pacienty byla publikována mezinárodní doporučení jak pro vyšetření rozsahu nemoci, tak pro léčbu [7, 8]. Pro pacienty s prokázanou mutací BRAF lze po domluvě s pojišťovnou použít VEMURAFENIB, excelentní výsledky podání vemurafenibu popsali i slovenští autoři [9].

Vzácnější než LCH je sarkom z Langerhansových buněk. Je tvořen Langerhansovými buňkami s cytologickými znaky malignity a nezvykle vysokou mitotickou aktivitou včetně atypických mitóz. Eozinofily na pozadí mizí. Imunofenotyp je shodný. Nádor se chová zhoubně [10].

1.2.2Indeterminate cell tumor

Indeterminate cell tumor (histiocytóza z indeterminovaných buněk) je choroba morfologicky podobná LCH, odlišit ji lze na základě imunofenotypu. Je podstatně vzácnější než LCH a postihuje dominantně kůži ve formě makul a papul [11, 12]. Pro léčbu této nemoci lze použít kladribin podobně jako pro léčbu histiocytózy z Langerhansových buněk.

1.2.3Erdheimova-Chesterova choroba

Erdheimova-Chesterova choroba (Erheim-Chester disease) je histocytární onemocnění, patřící do skupiny juvenilního xantogranulomu. Choroba se projevuje symetrickou osteosklerózou, postihující diafýzy i metafýzy dlouhých kostí, šetřící epifýzy. Radiologický nález je pro tuto nemoc patognomický. Nicméně 5–8 % pacientů může mít také postiženy ploché kosti. Erdheimova-Chesterova choroba představuje vlastně systémovou formu xantogranulomatózního onemocnění.

Patologické infiltráty tvoří pěnité histiocyty, histiocyty s eozinofilní cytoplazmou a příměs malých reaktivních lymfocytů, plazmocytů a neutrofilů. Jsou i případy, kdy dominuje neurčitá fibróza. Nález připomíná zánět nebo reparativní změny. Diagnosticky cenné jsou vícejaderné buňky Toutonova typu s věnečkem jader kolem eozinofilního středu a lemem pěnité cytoplazmy na periferii. Histiocyty jsou pozitivní s markery CD68, CD163 a faktorem XIIIa, negativní s S100, CD1a a langerinem. Diferenciální diagnostika je široká a zahrnuje histiocytózu z Langerhansových buněk, obrovskobuněčné kostní léze, chronické sklerotizující a hnisavé záněty, xantomy a specifické záněty (lepru, mykobakteriózu). Malá biopsie může být nevýtěžná. Patolog musí být klinikem podrobně informován o podezření na toto vzácné onemocnění včetně radiologického nálezu. Nemoc je považována za blízkou juvenilnímu xantogranulomu, histologicky jsou obě jednotky identické. Proto v předcházející WHO klasifikaci byla zařazena do kapitoly juvenilní xantogranulom [13].

Mimokostní postižení je u této nemoci popisováno v 50 % případů. Byly popsány následující komplikace: postižení hypotalamu s následným diabetem insipidem a hypopituarismem, retroperitoneální infiltrace s postižením ledvin s perirenální fibrózou, případy s ložisky na očních víčkách vzhledu xantomů, exoftalmus, a také postižení plic a velkých cév se zesílením cévní stěny. Plicní fibróza s dušností a srdeční selhání jsou nejčastější příčiny úmrtí. Neurologické postižení může způsobovat ataxii či parézy. Xantogranulomatózní proces při Edheimově-Chesterově nemoci může mimo viscerální orgány či kosti postihovat také kůži, dutinu orbity či paranazální dutiny.

Klinicky se nemoc projevuje bolestmi končetin a může způsobit klasické zánětlivé projevy zvané v tomto případě „B-symptomy“, úbytek hmotnosti, subfebrilie či febrilie, noční pocení, patologickou únavu. Laboratorně tomu odpovídají vysoké hodnoty CRP obvykle s normální hodnotou prokalcitoninu.

Průběh nemoci je velmi individuální a odpovídá stupni poškození organismu, nezřídka byl popsán fatální konec [14].

Někteří autoři popisují současný výskyt Erdheimovy-Chesterovy nemoci s myeloidními neoplaziemi [2, 15].

1.2.4Kožní a mukokutánní histiocytózy

Working Party of Histocytose Society dále definuje kožní a mukokutánní formy a vytváří označení kožní formy xantogranulomových chorob. U dětí tyto formy spontánně mizí. Pro jednotlivé klinické formy byla vyvinuta speciální označení, které uvádíme v přehledu v tabulce 1.2. Při výjimečnosti těchto chorob je těžké se v nich orientovat a zřejmě častěji než hematologové s nimi přicházejí do kontaktu kožní specialisté a v případě periorbitální lokalizace oční lékaři.

Juvenilní xantogranulom (syn. névoxantoendoteliom) je častý kožní tumorek u malých dětí. Vypadá jako solitární červenožlutý nebo žlutý uzel na kůži hlavy, krku a trupu. Histologicky je pod epidermis neostře ohraničené ložisko smíšené stavby, z jednojaderných okrouhlých histiocytů s eozinofilní, vakuolizovanou i pěnitou cytoplazmou, vřetenitých histiocytů a vícejaderných Toutonových buněk. Na pozadí jsou malé lymfocyty a neutrofily. Mnohočetné, gigantické, hluboké, viscerální a diseminované formy jsou mikroskopicky podobné, ale mnohem vzácnější. Podtypem je pak nekrobiotický xantogranulom, který je velmi často spojen s přítomností monoklonálního imunoglobulinu.

Nemoc probíhá indolentně, ale setkali jsme se s pacientkou, u níž postižení víček a snaha o operační řešení způsobily lagoftalmus a oboustrannou slepotu. Někdy se pro ploché morfy užívá termínu xanthoma planum, pro indurované morfy pak xanthogranuloma [16–27].

Léčba xantogranulomů se odvozuje z popisů jednotlivých zkušeností, neexistuje žádná studie či doporučení pro léčbu v této oblasti. V popsaných léčebných postupech byly použity tyto léky: topické a systémové podání glukokortikoidů, talidomid, lenalidomid, farmakologické dávky intravenózních imunoglobulinů, chlorambucil, cyklofosfamid, fludarabin, rituximab, melfalan, infliximab, interferon α, kladribin, hydroxychlorochin, azathioprin, methotrexát, laserová léčba, operační léčba, plazmaferéza a extrakorporální fotoforéza [16–27].

Tab. 1.2 Non-LCH histiocytózy kůže a sliznic podle Histiocyte Society klasifikace [2]

Rodina xantogranulomových onemocnění

juvenilní xantogranulom (JXG)

xantogranulom dospělých (AXG)

solitární retikulohistiocytom (SRH)

benigní cefalická histiocytóza (BCH)

generalizovaná eruptivní histiocytóza (GEH)

progresivní nodulární histiocytóza (PNH)

Nexantogranulomová skupina

kožní Rosaiova-Dorfmanova choroba (RDD)

nekrobiotický xantogranulom (NXG)

kožní histiocytóza nespecifikovaná

Kožní non-Langerhans cell histiocytózy se systémovým postižením

xantogranulom

multicentrická retikulohistiocytóza (MRH)

1.2.5Rosaiova-Dorfmanova nemoc

Rosaiova-Dorfmanova nemoc (syn. sinusová histiocytóza s masivní lymfadenopatií) se vyznačuje postižením uzlin, v nichž jsou dilatované dřeňové sinusy přeplněné velkými bledými makrofágy. Ty fagocytují lymfocyty, které zůstávají po pohlcení v cytoplazmě neporušené (tzv. emperipolesis). Velké buňky jsou pozitivní s protilátkou proti S100 a histiocytárními markery (CD68, CD163). Rosaiova-Dorfmanova nemoc typicky postihuje krční uzliny. Emperipolesis je základní morfologický znak této nemoci.

Rosaiova-Dorfmanova nemoc typicky postihuje krční uzliny a často tvoří masivní lymfadenopatii. Nicméně může mít i mimouzlinové projevy, které se popisují u 43 % nemocných. Nejčastěji je postižena kůže, paranazální dutiny, kosti a retroorbitální prostor. Nemoc je popisována i intrakraniálně, postihuje tvrdou plenu. Na zobrazovacím vyšetření nemoc může vypadat jako meningiom, ale vyšetření likvoru může pomoci v odlišení těchto nemocí. Zcela výjimečně může nemoc způsobit pachymeningitidu. Uvádí se, že v případě Rosaiovy-Dorfmanovy nemoci obsahují ložiska vyšší počet IgG4+ plazmocytů, a proto je odlišení od IgG4 related disease velmi obtížné, ne-li nemožné. Laboratorní abnormality jsou nespecifické, zvýšená sedimentace erytrocytů, leukocytóza, zvýšený ferritin polyklonální hypergamaglobulinémie a někdy i autoimunitní hemolytická anémie [28–33]. Histiocyte Society uvádí několik forem Rosaiovy-Dorfmanovy nemoci (RDD) (tab. 1.3).

Tab. 1.3 Formy Rosaiovy-Dorfmanovy nemoci (Rosai-Dorfman Disease – RDD) podle klasifikace Histiocyte Society [2]

Familiární RDD

celkem tři familiární formy

Nodální (klasická) RDD

bez IgG4 related disease

s IgG4 related disease

Extranodální RDD

kostní forma RDD

CNS forma RDD bez IgG4 related disease

CNS forma s IgG4 related disease

postižení jednoho orgánu vyjma lymfatických uzlin, kůže a CNS, s nebo bez IgG4 related disease

RDD asociovaná s neoplazií

asociace s leukémií, nebo lymfomy či LCH nebo ECD

RDD asociovaná s poruchou imunity

RDD asociovaná se systémovým lupusem

RDD asociovaná s idiopatickou juvenilní atritidou

RDD asociovaná s autoimunitní anémii

RDD asociovaná s infekcí HIV

1.2.6Maligní histiocytární choroby

Do skupiny maligních chorob, odvozených od histiocytů, podle WHO patří:

•histiocytární sarkom,

•sarkom z folikulárních dendritických buněk,

•sarkom z interdigitujících dendritických buněk,

•fibroblastický retikulární tumor,

•inflamatorní pseudotumor-like sarkom z folikulárních/fibroblastových buněk.

Před zavedením imunofenotypizace byla diagnóza maligní histiocytózy stanovena mnohem častěji, protože četné B- i T-buněčné lymfoproliferace byly považovány za histiocytární malignity. V současné době jsou patology diagnostikovány velice zřídka.

Přibližně třetina histiocytárních sarkomů se manifestuje lokalizovanou lymfadenopatií, třetina se manifestuje kožními ložisky (solitárními či mnohočetnými) a poslední třetina vzniká extranodálně, často v oblasti zažívacího traktu.

Někteří nemocní mají systémové postižení s mnohočetnými ložisky, jehož popis se může shodovat s dřívějšími popisy maligní histiocytózy. WHO klasifikace by nyní pro tento stav použila termínu generalizovaná či diseminovaná forma histiocytárního sarkomu.

1.2.7Lokalizovaný histiocytární sarkom

Tato jednotka je odvozena od fagocytujících mononukleárních buněk ve stadiu tkáňové fixace a diferenciace, tj. zralých makrofágů. Může vzniknout jak v kůži, tak zažívacím traktu či v kostech. Pokud se nepodaří totální odstranění s lemem zdravé tkáně, tak tento tumor je poměrně rezistentní k následné chemoterapii případně radioterapii.

1.2.8Diseminovaný histiocytární sarkom, syn. maligní histiocytóza

Někteří pacienti s histiocytárním sarkomem mají mnohočetné postižení včetně hepatomegalie a splenomegalie, což odpovídá staršímu popisu maligní histiocytózy. Tento termín se dnes již nepoužívá a místo něj se používá termín diseminovaný histiocytární sarkom [34–36].

Tato diseminovaná forma histiocytárního sarkomu je velmi agresivně probíhající nemoc. Klinické příznaky se podobají projevům lymfoblastické leukémie s generalizovaným postižením orgánů. Maligní histiocytózu velmi často provází vysoké horečky nad 39 °C, splenomegalie (100 %), lymfadenopatie (92 %), hepatomegalie (67 %). Mohou však být infiltrovány i jiné orgány, například plíce, mozek, kůže, což k výše uvedeným příznakům může přidat dušnost či bolesti hlavy. Někdy způsobuje osteolýzu a s ní spojené bolesti kostí. Kožní manifestace může nabývat různých podob, od benigně vyhlížejícího exantému až po četné kožní tumory trupu a končetin. Postižení střeva se často projeví obstrukčními příznaky.

Nemoc charakterizují následující laboratorní změny: trombocytopenie (92 %), anémie (92 %), leukocytopenie (67 %). V biochemickém vyšetření se u těchto pacientů velmi často detekují vysoké hodnoty LDH a bilirubinu, přičemž jaterní enzymy a renální funkce bývají jen nepatrně zhoršené. Nepravidelně se vyskytuje zvýšení ACE-inhibitoru (angiotensin converting enzym inhibitor) a TNF (tumor necrosis factor).

Při postižení CNS lze často nalézt v mozkomíšním moku patologické fagocytující neoplastické histiocyty.

Vyšetření kostní dřeně metodou trepanobiopsie je nejpřístupnější cestou ke zjištění diagnózy. Je však nutno upozornit na skutečnost, že první vzorky mohou být hodnoceny jako negativní a teprve při výraznější infiltraci se podaří identifikovat proliferující anaplastické histiocyty.

Nádorovou populaci tvoří velké atypické buňky rostoucí v plochách. V uzlinách se mohou šířit sinusy. Buňky jsou oválné, nepravidelné nebo vřetenité s velkými hyperchromními jádry. Cytoplazma je eozinofilní i slabě vakuolizovaná, hemofagocytóza není typická. Některé buňky jsou vícejaderné nebo vyloženě bizarní. Nenádorovou příměs reprezentují malé lymfocyty, neutrofily, eozinofily a blandní histiocyty. V některých případech převládají a vlastní nádorové buňky překryjí. Histologická diagnostika je velmi obtížná. Nádor se totiž v základním barvení podobá jak velkobuněčným lymfomům (ALCL, DLBCL aj.), tak nediferencovanému karcinomu, melanomu, vřetenobuněčnému nebo pleomorfnímu sarkomu. Jedině široký panel protilátek dokáže tyto jednotky vyloučit. Musí být pozitivní alespoň některé histiocytární znaky (CD68, CD163, lyzozym). Znak CD4 bývá v histiocytárních sarkomech atypicky cytoplazmaticky pozitivní, ale není původním histiocytárním markerem. Komplikované je také odlišení myelosarkomu, v čemž může pomoci klinická anamnéza. Klinicky se tyto histocytární sarkomy chovají velmi agresivně, asi v 70 % je nemoc rozpoznána v generalizovaném stadiu (III a IV), a proto asi 60 % nemocných zemře v průběhu léčby na progresi nemoci. Medián přežití je pořád velmi krátký, jen 6 měsíců [36, 37].

Pro léčbu diseminované formy histiocytárního sarkomu (po staru maligní histiocytózy) se používají stejná cytostatická schémata jako pro léčbu agresivních lymfomů.

Také u maligní histiocytózy či histiocytárního lymfomu lze použít k léčbě kladribin neboli 2-chlorodeoxyadenozin. Pokud se prokáže mutace signální cesty BRAF, lze použít vemurafenib a v jedné zprávě pozitivně hodnotí trametinib [38–40].

1.2.9Sarkom z folikulárních dendritických buněk

Sarkom z folikulárních dendritických buněk (folicular dendritic cell sarcoma) často (asi ve dvou třetinách případů) tvoří lokalizovanou lymfadenopatii, která má tendenci k lokálním recidivám po léčbě. Méně často vzniká primárně extranodálně a to v jakékoliv lokalizaci, například v tonzile. Tendence k diseminaci není velká.

Někteří autoři uvádějí, že v 10–20 % je tento typ tumoru asociován s hyalinně-vaskulárním typem Castlemanovy nemoci. Pro sarkom z folikulárních dendritických buněk je typická pomalu rostoucí nádorová masa bez přítomnosti systémových příznaků. Sarkom z folikulárních dendritických buněk se chová indolentně, jako low grade sarkom [41–43].

Nádor je tvořen protáhlými nebo ovoidními buňkami, které rostou ve svazcích, vírech nebo se rohožovitě proplétají. Jádra jsou oválná a chromatin bledý. Buňky nemusí být výrazně atypické, počet mitóz je také variabilní. Mezi vřetenitými buňkami jsou roztroušeny malé lymfocyty. Buňky sarkomu lze při imunohistochemickém vyšetření potvrdit podle markerů folikulárních dendritických buněk (CD21, CD23 a CD35).

Léčba je podobná jako u většiny sarkomů. Zásadní je možnost realizace kompletní chirurgické resekce s nebo bez adjuvantní chemoterapie a radioterapie. Lokální recidivy se vyskytují asi v 50 % případů a metastázy asi u 25 % případů. Nemoc je poměrně chemorezistentní, takže pokud není možná operační léčba, tak samotná protinádorová chemoterapie nevede k vyléčení [44, 45].

1.2.10Sarkom z interdigitujících dendritických buněk

Sarkom z interdigitujících dendritických buněk (interdigitating dendritic cell sarcoma) je velmi vzácné onemocnění. Může vzniknout primárně v uzlině, ale i v kůži a měkkých tkáních. Byly také popsány různé formy viscerálního postižení. Nemoc se většinou projeví symptomatickou nádorovou masou, klasické B-symptomy jsou popisovány spíše výjimečně [46].

Nádorové buňky jsou vřetenité, s popraškem malých T-lymfocytů a plazmocytů. Bez imunohistochemie jej nelze rozpoznat od sarkomu z folikulárních dendritických buněk, CD21 i CD23 jsou však negativní. Pozitivní bývá vimentin, S100 a slabě CD68.

Zásadní pro léčbu je možnost provedení totální resekce. Pokud to není možné, používají se stejné chemoterapeutické režimy jako pro léčbu nehodgkinských lymfomů. Uvádí se, že efekt samotné chemoterapie není tak dobrý, jako je u maligních lymfomů. Transplantace kostní dřeně je proto vždy ke zvážení, pokud není možná radikální operace a odstranění patologické masy. Prognóza této nemoci je v případě nemožnosti radikální operace nepříznivá [46, 47], o něco příznivější je snad při průkazu mutace BRAF a podání cílené léčby [48].

1.3Hemofagocytární lymfohistiocytóza a syndrom aktivace makrofágů

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) představuje reaktivní zmnožení lymfocytů a histiocytů s probíhající hemofagocytózou.

Existuje familiární forma této nemoci s prokázanou mutací více než dvou genů, z nichž každý narušuje cytotoxickou funkci NK a T-buněk. Defekt NK a T-buněk má pro uvedenou poruchu klíčovou roli. Dále byla definována podobná jednotka – syndrom aktivace makrofágů, včetně diferenciálně diagnostických postupů [49–51].

Získané formy se mohou vyskytnout u osoby s vrozenou nebo získanou poruchou imunity. Vyvolávajícím stimulem pak může být infekce. Podmínkou, aby tato získaná forma mohla vzniknout, je však výrazný defekt NK a T-buněčné imunity.

Hereditární i získané formy se klinicky velmi podobají, a proto se pro ně používá společný termín hemofagocytární lymfohistiocytóza. Společným jmenovatelem je narušená cytotoxická funkce lymfocytů, vedoucí k přetrvávající aktivitě imunitního systému, tedy k proliferaci a akumulaci lymfocytů a histiocytů v postižených orgánech.

Familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza je jednotka, u níž byla prokázána mutace různých genů, které jsou důležité pro cytotoxickou funkci NK a T-buněk. První byla popsána mutace genu pro perforin, další pak byla mutace genu Munc 13-4, která způsobuje defektní fůzi cytoplazmatických granulí. Následovalo odhalení dalších genů, unc13d, syntaxin 11. Také vrozené defekty imunity predisponují pro tuto nemoc (Chédiakův-Higashiho syndrom, Griscelliho syndrom 2 a na X-chromozom vázaný lymfoproliferativní syndrom) [51, 52].

V případě získaného hemofagocytárního syndromu byla prokázána excesivní tvorba cytokinů normálními nebo maligními T-lymfocyty. Kontinuálně zvýšená produkce určitých cytokinů pak indukuje hemofagocytární syndrom. Důkazem excesivní imunitní stimulace je zvýšená hladina solubilního receptoru IL-2 u pacientů s aktivní nemocí.

Charakteristickým nálezem v biopsii lymfatických uzlin je deplece lymfocytů a široké, jakoby prázdné siny s velkými makrofágy. Ty při podrobném cytologickém hodnocení vykazují známky aktivace, je zvýšeno množství cytoplazmy a je zřetelná fagocytóza erytrocytů, leukocytů, krevních destiček a jejich framentů. V postižených orgánech je vždy smíšená lymfohistiocytární infiltrace. Výrazná histiocytární proliferace je zřetelná v celém retikuloendoteliálním systému, nejvíce je postižena kostní dřeň, červená pulpa sleziny, jaterní siny a lymfatické uzliny. Infiltrace kostní dřeně je vždy zřetelná u hemofagocytující lymfohistiocytózy spojené s infekcí, ale může být opožděná v případě familiární formy, kdy iniciální histologie kostní dřeně může prokázat hyperplazii červené krvetvorby bez hemofagocytózy. Proto je vhodné bioptovat i jiné tkáně a orgány.

Musíme upozornit, že hemofagocytóza není nález zcela specifický pro HLH. Může doprovázet i jiné stavy s aktivací retikuloendoteliálního systému, tj. sepsi, hemolytické anémie, podání krevní transfuze a GvHD. Diagnóza HLH se musí zakládat na korelaci projevů klinických, biochemických, imunologických a morfologických. V guidelines je požadováno splnění pěti z osmi vyjmenovaných diagnostických kritérií (viz tab. 1.4), hemofagocytóza je pouze jedním z nich.

Podle souvislosti lze hemofagocytární lymfohistiocytózu dělit do tří až čtyř skupin:

•familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza,

•hemofagocytární lymfohistiocytóza asociovaná s infekcí,

•hemofagocytární lymfohistiocytóza asociovaná s maligní neoplazií,

•hemofagocytární lymfohistiocytóza asociovaná s neznámým vyvolávajícím činitelem.

1.3.1Familiární erytrofagocytární lymfohistiocytóza

Familiární erytrofagocytární lymfohistiocytóza (FEL) je vzácné, často fatální multiorgánové onemocnění, postihující játra, slezinu, lymfatické uzliny a centrální nervový systém. Rodinná anamnéza může být pozitivní, choroba má autozomálně recesivní způsob dědičnosti. Choroba se manifestuje u kojenců a batolat. Projevuje se horečkou nejasného původu, úbytkem na váze, cytopenií a hepatosplenomegalií. Někdy lze detekovat makulopapulární exantém červeno-fialového zbarvení (eflorescence u LCH bývají žluto-hnědé). FEL se obtížně diagnostikuje, neboť první bioptické vyšetření kostní dřeně nezachytí hemofagocytózu. Ta je přítomna až po delším průběhu nemoci, kdy se objevuje také pancytopenie a žloutenka. Diagnóza nemoci je podpořena průkazem lymfohistiocytárních infiltrátů a přítomností erytrocytofagocytózy ve vzorcích z lymfatických uzlin, sleziny, jater, kostní dřeně, nebo plic a průkaz familární formy pak stojí na molekulárně genetickém vyšetření [54, 55]. Diagnostická kritéria uvádí tab. 1.4.

Tab. 1.4 Diagnostická kritéria fagocytární lymfohistiocytózy publikovaná 2007 [52]

Diagnostické znaky hemofagocytární lymfohistiocytózy

Nálezy, které mohou souviset s hemofagocytární lymfohistiocytózou

Klinické

•horečka

•splenomegalie

Klinické

•žloutenka

•edémy

•lymfadenopatie

•zvýšená krvácivost

•vyrážka

•meningeální příznaky, poruchy vědomí, křeče

•akutní selhání jater

Laboratorní

•cytopenie 2–3 linií v periferní krvi, které nemají vysvětlení v hypocelulární či dysplastické kostní dřeni, hemoglobin < 90 g/l, trombocyty < 100.10^9/1, neutropenie < 1·10^9/1

•hypertriglyceridémie nebo hypofibrinogenémie, triglyceridy na lačno > 2–3 mmol/l, fibrinogen < 1,5 g/l, feritin > 500 μg/l, solubilní CD25 (sCD25) > 2400 U/ml

•silně zmenšená či chybějící NK-buněčná aktivita

Histopatologická kritéria

•hemofagocytóza v kostní dřeni, slezině či lymfatických uzlinách, není průkaz jiné malignity

Laboratorní

•zvýšená koncentrace cirkulujícího receptoru IL-2

•zvýšený feritin

•pleiocytóza v mozkomíšním moku

•abnormality jaterních enzymů

•zvýšený bilirubin

•zvýšené hodnoty LD

•VLDL lipoprotein zvýšen

•HDL lipoprotein snížen

•aktivita NK-buněk snížena

Porucha se projeví náhle vzniklými horečkami a postižením výše uvedených orgánů. Možné je i postižení CNS, dezorientace, křeče, porucha vědomí, kóma. Laboratorní vyšetření mohou odhalit hyperlipidémii, hypofibrinogenémii a poruchu buněčné imunity (snížení aktivity cytotoxicity). Onemocnění je autozomálně recesivně vázané. Průkaz pozitivní rodinné anamnézy může při stanovení diagnózy napomoci. Průběh nemoci je rychlý a velmi často fatální.

Klasickým lékem je etopozid, dále kortikosteroidy, vinblastin a další formy imunosuprese. Při postižení CNS se intratékálně aplikují steroidy a methotrexát. Novým a velmi účinným preparátem, podobně jako u Langerhansovy histiocytózy, je kladribin. S terapeutickým cílem byla u postižených dětí dělána také splenektomie.

Klasickým léčebným protokolem pro hemofagocytární lymfohistiocytózu, který se používá jak u familiární, tak u nefamiliární formy, je trojkombinace složená z etopozidu, dexametazonu a cyklosporinu [55–57]. Léčebný protokol nalezneme na www.histio.org/society/protocols se všem podrobnostmi. U méně rozvinuté dětské formy je možné použít jen kortikoidy a imunoglobuliny. Léčba druhé linie při insuficienci první není přesně definována. Formou kazuistik byly popsány případy, kdy pomohl daclizumab, nebo alemtuzumab, či etanercept.

Uvedená cytostatická léčba má potenciál dosáhnout u dětí zpomalení průběhu, nicméně zastavení procesu a vyléčení se uvedenou chemoterapií nepodaří vždy dosáhnout. Jediným zásadním léčebným postupem je alogenní transplantace. Ta je považována za léčbu volby, pokud je vhodný dárce.

1.3.2Sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza

Sekundární hemofagocytární lymfohistiocytóza, asociovaná s infekcí, byla poprvé popsána při virové infekci u imunokompromitovaného pacienta, později i u řady jiných virových, bakteriálních, mykotických a parazitárních onemocnění, ale i maligních onemocnění [58].

Podmínkou vzniku byl stav imunodeficience, a to buď vrozeného, získaného či iatrogenního původu. Sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózu lze rovněž pozorovat v souvislosti s některými T-lymfoidními malignitami. Klinická symptomatologie je obdobná jako u familiární erytrofagocytární lymfohistiocytózy. Dominuje horečka, hepatopatie, anémie a koagulopatie. Příčina koagulopatie je zřejmě v infiltraci jater.

Základem pro stanovení diagnózy je biopsie kostní dřeně, v níž jsou benigně vyhlížející histiocytární buňky obsahující fagocytované erytrocyty a další krvinky. Fenotyp a cytochemická charakteristika je shodná s fyziologickými histiocyty a odlišná od maligních histiocytů. Podobný obraz lze nalézt i v uzlinách. V kostní dřeni může být přitom zřetelné zmnožení tvorby jak erytrocytů, tak trombocytů, přičemž v periferní krvi je jich nedostatek a nejsou přítomny specifické protilátky, které by způsobily jejich zánět na autoimunitním podkladě [53, 57].

Léčba se zaměřuje na zvládnutí souběžně probíhající infekce, imunodeficitního stavu, případně vyvolávajícího maligního onemocnění. Pokud nemoc vznikne u pacientů v imunosupresi, je to indikací k přerušení imunosuprese.

V případech asociovaných s maligní nemocí je třeba paralelně s intenzivní symptomatickou léčbou HLH léčit i základní maligní onemocnění [6, 54, 57]. V poslední době se objevily publikace popisující účinek ruxolitibu u sekundární hemofagocytární lymfohistiocytózy [58].

1.4Kikuchiho-Fujimotova histiocytární nekrotizující lymfadenitida

Nemoc není uvedena ve výčtu histocytárních onemocnění ani ve WHO klasifikaci ani v klasifikaci Histiocyte Society. Jde o reaktivní změny. Tato nemoc do kapitoly histiocytárních onemocnění nepatří, ale protože ve svém názvu nese přídavné jméno „histiocytární“, tak ji stručně zmíníme.

Kikuchiho-Fujimotova histiocytární nekrotizující lymfadenitida je termín pro self limiting cervikální lymfadenopatii nejasného původu. Předpokládá se, že se jedná o postvirální hyperimunní reakci. Je zde možné spojení s lupus erythematodes a s nespefickými hyperimunitními reakcemi na různé vyvolávající příčiny. Klinicky se projeví jako zvětšené uzliny, nejčastěji v oblasti krku, případně spojené s horečkou nejasného původu.

Diagnózu lze stanovit pouze histologicky z exstirpované uzliny. V uzlině jsou přítomny ložiska nekrózy, které mohou splývat, agretáty histiocytů a aktivované lymfocyty.

Léčba této nemoci se odvíjí od tíže příznaků. Lehčí příznaky by měla zvládnout nesteroidní antiflogistika, závažnější průběh s horečkami pak léčba glukokortikoidy. Vzhledem k tomu, že podobný obraz může mít i lupusová lymfadenitida, doporučuje se vždy vyšetření cílené na průkaz systémových chorob pojiva (59).

1.5Závěr

Stručně jsme charakterizovali jednotlivé choroby, které současná WHO klasifikace krevních chorob a klasifikace Histiocyte Society řadí do skupiny histiocytárních chorob. Popis jednotlivých z nich je uveden v citované literatuře. V dalších kapitolách popíšeme podrobněji ty choroby, s jejichž diagnostikou a léčbou má naše pracoviště zkušenosti.

Literatura

1.SWERDLOW, SH., CAMPO, E., HARRIS, NL., et al. WHO classification of the tumours of Haematopoietic and lymphoid dissue. Revised 4th edition, Lyon, 2017, 585 s.

2.EMILE, JF., ABLA, O., FRAITAG, S., et al. Histiocyte Society. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood, 2016; 127(22), p. 2672–2681.

3.CHEN, M., DING, C., LU, T., et al. Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease overlap syndrome with bone marrow involvement and type 2 diabetes mellitus. Ann. Hematol., 2018; 97(1), p. 189–192.

4.NOVOSAD, O., SKRYPETS, T., PASTUSHENKO, Y., et al. MAPK/ERK signal pathway alterations in patients with Langerhans Cell Histiocytosis. Klinická onkol., 2018, v tisku.

5.TZANKOV, A., KREMER, M., LEGUIT, R., et al. Histiocytic cell neoplasms involving the bone marrow: summary of the workshop cases submitted to the 18th Meeting of the European Association for Haematopathology (EAHP) organized by the European Bone Marrow Working Group, Basel, 2016. Ann. Hematol., 2018; 97(11), p. 2117–2128.

6.DIAMOND, EL., SUBBIAH, V., LOCKHART, AC., et al. Vemurafenib for BRAF V600-Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans Cell Histiocytosis: Analysis of Data From the Histology-Independent, Phase 2, Open-label VE-BASKET Study. JAMA Oncol., 2018; 4(3), p. 384–388.

7.GIRSCHIKOFSKY, M., ARICO, M., CASTILLO, D., et al. Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis: recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net. Orphanet J. Rare Dis., 2013; 8, p. 72. doi: 10.1186/1750-1172-8-72.

8.HAUPT, R., MINKOV, M., ASTIGARRAGA, I., et al. Euro Histio Network. Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr. Blood Cancer, 2013; 60(2), p. 175–184.

9.KOLENOVÁ, A., BUBANSKÁ, E., ŠPOTOVÁ, A., et al. Cielená liečba závažnej multisystémovej histiocytózy z Langerhansových buniek. Pediatr. Prax, 2018; 19(1), p. 27–31.

10.NAKAMINE, H., YAMAKAWA, M., YOSHINO, T., et al. Langerhans Cell Histiocytosis and Langerhans Cell Sarcoma: Current Understanding and Differential Diagnosis. J. Clin. Exp. Hematop., 2016; 56(2), p. 109–118.

11.XU, XL., BU, WB., ZONG, WK., SUN, JF. Indeterminate cell histiocytosis: a case series and review of the literature. Eur. J. Dermatol., 2017; 27(5), p. 559–561.

12.REZK, SA., SPAGNOLO, DV., BRYNES, RK., et al. Indeterminate cell tumor: a rare dendritic neoplasm. Am. J. Surg. Pathol., 2008; 32(12), p. 1868–1876.

13.COHEN-AUBART, F., EMILE, JF., CARRAT, F., et al. Phenotypes and survival in Erdheim-Chester disease: Results from a 165-patient cohort. Am. J. Hematol., 2018 Feb 2. doi: 10.1002/ajh.25055.

14.SUZUKI, H., WANIBUCHI, M., KOMATSU, K., et al. Erdheim-Chester Disease Involving the Central Nervous System with the Unique Appearance of a Coated Vertebral Artery. NMC Case Rep. J., 2016; 3(4), p. 125–128.

15.PAPO, M., DIAMOND, EL., COHEN-AUBART, F., et al. High prevalence of myeloid neoplasms in adults with non-Langerhans cell histiocytosis. Blood, 2017; 130(8), p. 1007–1013.

16.LUDER, CM., NORDMANN, TM., et al. Histiocytosis – cutaneous manifestations of hematopoietic neoplasm and non-neoplastic histiocytic proliferations. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2018 Jan 16. doi: 10.1111/jdv.14794.

17.MAHENDRAN, P., WEE, J., CHONG, H., NATKUNARAJAH, J. Necrobiotic xanthogranuloma treated with lenalidomide. Clin. Exp. Dermatol., 2018; 43(3), p. 345–347.

18.SAGIV, O., THAKAR, SD., MORRELL, G., et al. Rituximab Monotherapy Is Effective in Treating Orbital Necrobiotic Xanthogranuloma. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 2018; 34(1), p. e24–e27.

19.TECHAVICHIT, P., SOSOTHIKUL, D., CHAICHANA, T., et al. BRAF V600E mutation in pediatric intracranial and cranial juvenile xanthogranuloma. Hum. Pathol., 2017; 69, p. 118–122.

20.FÖLSTER-HOLST, R. Severe systemic juvenile xanthogranuloma is an indication for systemic therapy. Br. J. Dermatol., 2017; 176(2), p. 302–304.

21.KLINGNER, M., HANSEL, G., SCHÖNLEBE, J., e al. Disseminated necrobiotic xanthogranuloma. Hautarzt., 2016; 67(11), p. 902–906.

22.HONDA, Y., NAKAMIZO, S., DAINICHI, T., et al. Adult-onset asthma and periocular xanthogranuloma associated with IgG4-related disease with infiltration of regulatory T cells. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2017; 31(2), p. e124–e125.

23.MIGUEL, D., LUKACS, J., ILLING, T., et al. Treatment of necrobiotic xanthogranuloma – a systematic review. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2017; 31(2), p. 221–235.

24.MAINTZ, L., WENZEL, J., IRNICH, M., et al. Successful treatment of systemic juvenile xanthogranulomatosis with cytarabine and 2-chlorodeoxyadenosine: case report and review of the literature. Br. J. Dermatol., 2017; 176(2), p. 481–487.

25.HIGGINS, LS., GO, RS., DINGLI, D., et al. Clinical Features and Treatment Outcomes of Patients With Necrobiotic Xanthogranuloma Associated With Monoclonal Gammopathies. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2016; 16(8), p. 447–452.

26.HILAL, T., DiCAUDO, DJ., CONNOLLY, SM., REEDER, CB. Necrobiotic xanthogranuloma: a 30-year single-center experience. Ann. Hematol., 2018; 97(8), p. 1471–1479.

27.SAGIV, O., THAKAR, SD., MORRELL, G., et al. Rituximab Monotherapy Is Effective in Treating Orbital Necrobiotic Xanthogranuloma. Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg., 2018; 34(1), p. e24–e27.

28.JACOBSEN, E., SHANMUGAM, V., JAGANNATHAN, J. Rosai-Dorfman Disease with Activating KRAS Mutation – Response to Cobimetinib. N. Engl. J. Med., 2017; 377(24), p. 2398–2399.

29.MATTER, MS., BIHL, M., JUSKEVICIUS, D. Is Rosai-Dorfman disease a reactve process? Detection of a MAP2K1 L115V mutation in a case of Rosai-Dorfman disease. Virchows Arch.,2017; 471(4), p. 545–547.

30.HASEGAWA, M., SAKAI, F., OKABAYASHI, A., et al. Rosai-Dorfman Disease of the Lung Overlapping with IgG4-related Disease: The Difficulty in Its Differential Diagnosis. Intern. Med., 2017; 56(8), p. 937–941.

31.GHAWAS, MS., NG, T., CHEN, LYC. Confirmed Efficacy of Lenalidomide and Dexamethasone in Unresectable Cutaneous Facial Rosai-Dorfman-Destombes Disease. Mayo Clin. Proc. Innov. Qual. Outcomes, 2019; 3(1), p. 94–96.

32.GELLER, S., BUSAM, K., HAMLIN, PA., et al. Treatment of Rosai-Dorfman disease with oral bexarotene: a case series. J. Dermatolog. Treat., 2018, p. 1–3. doi: 10.1080/09546634.2018.1528001.

33.AVERITT, AW., HEYM, K., AKERS, L., et al. Sinus Histiocytosis With Massive Lymphadenopathy (Rosai Dorfman Disease): Diagnostic and Treatment Modalities for this Rare Entity Revisited. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2018; 40(4), p. e198–e202.

34.HUHN, D. Therapy of malignant histiocytosis. Haematol. Blood Transfus., 1981; 27, p. 211–216.

35.KOMMALAPATI, A., TELLA, SH., DURKIN, M., et al. Histiocytic sarcoma: a population-based analysis of incidence, demographic disparities, and long-term outcomes. Blood, 2018; 131(2), p. 265–268.

36.BRANCO, B., COMONT, T., YSEBAERT, L., et al. Targeted therapy of BRAF V600E-mutant histiocytic sarcoma: A case report and review of the literature. Eur. J. Haematol., 2019; 103(4), p. 444–448. doi: 10.1111/ejh.13303. Epub 2019 Aug 23.

37.BROADWATER, DR., CONANT, JL., CZUCHLEWSKI, DR., et al. Clinicopathologic Features and Clinical Outcome Differences in De Novo Versus Secondary Histiocytic Sarcomas: A Multi-institutional Experience and Review of the Literature. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2018; 18(10), p. e427–e435.

38.VORUZ, S., CAIROLI, A., NAVEIRAS, O., et al. Response to MEK inhibition with trametinib and tyrosine kinase inhibition with imatinib in multifocal histiocytic sarcoma. Haematologica, 2018; 103(1), p. e39–e41. doi: 10.3324/haematol.2017.179150. Epub 2017 Nov 2.

39.IWABUCHI, H., KAWASHIMA, H., UMEZU, H., et al. Successful treatment of histiocytic sarcoma with cladribine and high-dose cytosine arabinoside in a child. Int. J. Hematol., 2017; 106(2), p. 299–303.

40.GOUNDER, MM., SOLIT, DB., TAP, WD. Trametinib in Histiocytic Sarcoma with an Activating MAP2K1 (MEK1) Mutation. N. Engl. J. Med., 2018; 378(20), p. 1945–1947.

41.CHEN, T., GOPAL, P. Follicular Dendritic Cell Sarcoma. Arch. Pathol. Lab. Med., 2017; 141(4), p. 596–599.

42.FACCHETTI, F., LORENZI, L. Follicular dendritic cells and related sarcoma. Semin. Diagn. Pathol., 2016; 33(5), p. 262–276.

43.JAIN, P., MILGROM, SA., PATEL, KP., et al. Characteristics, management, and outcomes of patients with follicular dendritic cell sarcoma. Br. J. Haematol., 2017; 178(3), p. 403–412.

44.SASAKI, M., IZUMI, H., YOKOYAMA, T., et al. Follicular dendritic cell sarcoma treated with a variety of chemotherapy. Hematol. Oncol., 2017; 35(4), p. 905–908.

45.PURKAIT, S., MALLICK, S., JOSHI, PP., et al. Retroperitoneal and mediastinal follicular dendritic cell sarcoma: report of 3 cases with review of literature. Hematol. Oncol., 2017; 35(3), p. 374–379.

46.NINKOVIC, S., COLE-SINCLAIR, MF. Interdigitating dendritic cell sarcoma: diagnostic pitfalls, treatment challenges and role of transdifferentation in pathogenesis. Pathology, 2017; 49(6), p. 643–646.

47.NGUYEN, CM., CASSARINO, D. Primary Cutaneous Interdigitating Dendritic Cell Sarcoma: A Case Report and Review of the Literature. Am. J. Dermatopathol., 2016; 38(8), p. 628–631.

48.DI LISO, E., PENNELLI, N., LODOVICHETTI, G., et al. Braf mutation in interdigitating dendritic cell sarcoma: a case report and review of the literature. Cancer. Biol. Ther., 2015; 16(8), p. 1128–1135.

49.MINOIA, F., BOVIS, F., DAVÌ, S., et al. Development and Initial Validation of the Macrophage Activation Syndrome/Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Score, a Diagnostic Tool that Differentiates Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis from Macrophage Activation Syndrome. J. Pediatr., 2017; 189, p. 72–78.e3.

50.LERKVALEEKUL, B., VILAIYUK, S. Macrophage activation syndrome: early diagnosis is key. Open Access Rheumatol., 2018; 10, p. 117–128.

51.OTROCK, ZK., DAVER, N., KANTARJIAN, HM., et al. Diagnostic Challenges of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Clin. Lymphoma Myeloma Leuk., 2017; 17S, p. S105–S110.

52.HENTER, JI., HORNE, A., ARICÓ, M., et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer, 2007; 48(2), p. 124–131.

53.ŠRÁMEK, J., KARVUNIDIS, T., LYSÁK, D., et al. Hemofagocytární lymfohistiocytóza u dospělých – review a kazuistika. Vnitřní Lék., 2018; 64(3), p. 300–307.

54.LA ROSÉE, P., HORNE, A., HINES, M., et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood, 2019 Apr 16. pii: blood.2018894618. doi: 10.1182/blood.2018894618.

55.BERGSTEN, E., HORNE, A., ARICÓ, M., et al. Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood, 2017; 130(25), p. 2728–2738.

56.RISMA, KA., MARSH, RA. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Clinical Presentations and Diagnosis. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., 2019; 7(3), p. 824–832.

57.DAVER, N., McCLAIN, K., ALLEN, CE., et al. A consensus review on malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Cancer, 2017; 123(17), p. 3229–3240.

58.ZANDVAKILI, I., CONBOY, CB., AYED, AO., et al. Ruxolitinib as first-line treatment in secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis: A second experience. Am. J. Hematol., 2018 Feb 8. doi: 10.1002/ajh.25063. [Epub ahead of print]

59.CUGLIEVAN, B., MIRANDA, RN. Kikuchi-Fujimoto disease. Blood, 2017; 129(7), p. 917–918.

2Klinické obrazy histiocytózy z Langerhansových buněk v dospělosti

Zdeněk Adam, Zdeněk Král, Marta Ježová, Tomáš Nebeský, Zdeněk Řehák, Martina Doubková

2.1Četnost různých typů projevů

Histiocytóza z Langerhansových buněk je nejčastější nemocí ze všech chorob ze skupiny histiocytárních a dendritických malignit. Proto jí věnujeme samostatnou kapitolu. Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH) je nozologická jednotka tvořená velmi širokým spektrem forem s různou závažností klinických projevů. Lze říci, že tato nemoc představuje chameleona mezi krevními nemocemi. Projevy LCH dospělých počínají náhodným rentgenologickým nálezem jednoho osteolytického ložiska, ale mohou mít podobu i generalizované systémové choroby. Dříve, vzhledem ke své tajuplnosti, nejasné etiologii a rozpakům, zda toto onemocnění řadit k nádorovým nebo infekčním onemocněním či lipidovým tezaurismózám, bylo nazýváno histiocytosis X a nemoc byla podle svých forem pojmenovávana po autorech, kteří ji popsali, jako nemoc Lettererova-Siweho a nemoc Handova-Schüllerova-Christianova. Tato označení jsou historická a dnes se již nepoužívají!

Incidence LCH v ČR zcela přesně neznáme. Nicholson (1998) uvádí incidenci 5/1 milion všech osob s tím, že u dětí je tato nemoc podstatně častější [1].

V České republice je dětskými hematology a onkology ročně registrováno asi 15 dětí s nově diagnostikovanou LCH, počet dětí s izolovanou kostní formou LCH, která nevyžaduje jinou, než chirurgickou léčbu, není znám [2–3].

Němečtí autoři uvádějí incidenci LCH u dospělých 1 až 2 případy/1 milion obyvatel [4, 5]. Díky nízké incidenci je nutné získávat informace o této nemoci z popisů jednoho či více případů, klinické studie se u takto vzácné nemoci organizují velmi obtížně.

Vážení čtenáři, právě jste dočetli ukázku z knihy Histiocytární neoplazie a další vybrané velmi vzácné krevní nemoci.
Pokud se Vám líbila, celou knihu si můžete zakoupit v našem e-shopu.