Upozornění

Všechna práva vyhrazena.

Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována

a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného

souhlasu nakladatele.

Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Galén

Na Bělidle 34, 150 00 Praha 5

www.galen.cz

© Galén, 2012

TRENDY

soudobé oftalmologie

POŘADATEL

Pavel Rozsíval

Pořadatel

prof. MUDr. Pavel Rozsíval, CSc.

Oční klinika LF UK a FN, Hradec Králové

Pavel Rozsíval, pořadatel

TRENDY SOUDOBÉ OFTALMOLOGIE. SVAZEK OSMÝ

První vydání v elektronické verzi

Vydalo nakladatelství Galén, Na Bělidle 34, 150 00 Praha 5

Editor PhDr. Lubomír Houdek

Šéfredaktorka PhDr. Soňa Dernerová

Redakční spolupráce Marie Vondráškové

Dokumentace z archivu autorů

Sazba Mgr. Alena Lanková, Galén

Určeno odborné veřejnosti

G 311025

Všechna práva vyhrazena.

Tato publikace ani žádná její část nesmějí být reprodukovány, uchovávány v rešeršním systému nebo přenášeny jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, elektronického, fotografického či jiného záznamu) bez písemného souhlasu nakladatelství.

Pořadatel, autoři i nakladatel vynaložili značné úsilí, aby informace o léčivech odpovídaly stavu znalostí v době zpracování díla. Nakladatel za ně nenese odpovědnost a doporučuje řídit se údaji o doporučeném dávkování a kontraindikacích uvedených výrobci v příbalovém letáku příslušného léčivého přípravku. Týká se to především přípravků vzácněji používaných nebo nově uváděných na trh.

V textu jsou používány ochranné obchodní známky léků a dalších výrobků. Absence symbolů ochranných známek (®, ™ ap. neznamená, že se jedná o nechráněné názvy a značky.

© Galén, 2012

ISBN 978-80-7262-926-8 (PDF)

ISBN 978-80-7262-927-5 (PDF pro čtečky)

Obsah

Diagnostika endokrinní orbitopatie v praxi

1. Úvod

2. Klinický obraz endokrinní orbitopatie

2.1. Nejčastější symptomy a klinické projevy endokrinní orbitopatie

2.1.1. Víčkové příznaky

Retrakce víček

Edémy víček a periokulární oblasti

2.1.2. Spojivkové a rohovkové příznaky

Horní limbální keratokonjunktivitida

Hyperémie spojivek

Chemóza spojivek

Keratoconjunctivitis sicca

2.1.3. Orbitální příznaky

Okohybné poruchy

Exoftalmus

Neuropatie optiku

Elevace nitroočního tlaku

2.1.4. Vzácné klinické nálezy v průběhu EO

3. Hodnocení aktivity a závažnosti EO

3.1. Fáze průběhu EO a definice pojmů

3.2. Clinical activity score - hodnocení aktivity

Erytém víček

Zarudnutí spojivek

Chemóza a zánětlivé prosáknutí karunkuly

Edém víček

3.3. NOSPECS klasifikace

4. Závěr

Léčba endokrinní oftalmopatie

1. Úvod

2. Terapeutické možnosti endokrinní oftalmopatie

2.1. Lehká forma endokrinní oftalmopatie

2.2. Středně těžká forma endokrinní oftalmopatie

2.3. Velmi těžká forma endokrinní oftalmopatie (hrozí ztráta zraku)

3. Léčba endokrinní oftalmopatie kortikosteroidy

4. Radioterapie orbit

5. Další možnosti imunosupresivní či imunomodulační léčby

5.1. Somatostatinová analoga

5.2. Cyklosporin

5.3. Intravenózní imunoglobuliny

5.4. Další imunosupresiva, cytostatika a léky s imunomodulačním účinkem

5.5. Další konzervativní léčba

6. Operační léčba

7. Souhrn

Diagnostika slzení

1. Úvod

1.1. Terminologie

1.2. Klasifikace obstrukci

2. Cíle vyšetření

3. Vyšetření

3.1. Anamnéza

3.2. Zevní vyšetření a palpace

3.3. Exkretorické testy

3.3.1. Fluoresceinový test

3.3.2. Jonesův fluoresceinový a sacharinový test

3.4. Diagnostická sondáž a průplach slzných cest

Průplach

Diagnostická sondáž

4. Radiologické vyšetření

4.1. Dakryocystografie

4.2. Scintigrafie slzných cest

4.3. Výpočetní tomografie a magnetická rezonance

5. Vyšetření nosu

6. Endoskopie slzných cest

7. Závěr

Laserová léčba diabetické retinopatie

1. Úvod

2. Historie laserové léčby diabetické retinopatie

3. Laserové přístroje

4. Laserové čočky

5. Komplikace laserové koagulace

6. Laserová panretinální koagulace

7. Přímá laserová koagulace novotvořených cév sítnice

8. Laserová léčba diabetického makulárního edému

9. Drenáž epimakulární hemoragie do sklivce laserem

Optická koherentní tomografie u makulárních chorob, nové možnosti využití

1. Optická koherentní tomografie

2. Makulární díry

3. Věkem podmíněná makulární degenerace

4. Melanocytární nádory cévnatky

5. Choroidální hemangiom

6. Diabetická retinopatie

7. Závěr

Změny terče zrakového nervu u glaukomu

1. Úvod

2. Planimetrie a Stereometrie ter če zrakového nervu

2.1. Průměr a plocha terče

2.2. C/D poměr

2.3. C/D poměr a plocha neuroretinálního lemu

2.4. C/D poměr při progresi glaukomové neuropatie

2.5. Vliv sklonu roviny terče na jeho tvar a C/D poměr

3. Vyšetření terče zrakového nervu klinicky

3.1. Schematické znázornění terče

3.2. Ohraničení terče

3.3. Ohraničení exkavace

3.4. Velikost terče

3.5. Barva terče

3.6. Neuroretinální lem

3.7. Exkavace

3.8. Cévy terče

4. Vyšetření peripapilární oblasti klinicky

4.1. Peripapilární atrofie

4.2. Peripapilární hemoragie

4.3. Peripapilární cévní změny

4.4. Vrstva nervových vláken

5. Čtyři typy glaukomové neuropatie

5.1. Koncentrický typ

5.2. Myopický typ

5.3. Senilní sklerotický typ

5.4. Fokální ischemický typ

6. Závěr

Diabetický makulární edém

1. Úvod

2. Epidemiologie

2.1. Trvání diabetu a rozvoj retinopatie

3. Faktory ovlivňující rozvoj diabetické retinopatie

3.1. Vliv hyperglykémie

3.2. Vliv krevního tlaku

3.3. Zvýšení sérových lipidů

3.4. Genetické faktory

3.5. Těhotenství

3.6. Vliv sklivce

4. Patogeneze diabetického makulárního edému

4.1. Anatomické léze

4.2. Biochemické mechanismy v patogenezi diabetické retinopatie

4.2.1. Mechanismy zánětu v patogenezi diabetické retinopatie

4.2.2. Vaskulární endoteliální růstový faktor

5. Vyšetřovací techniky

6. Terapeutické možnosti

6.1. Laser

6.2. Pars plana vitrektomie

6.2.1. Technika pars plana vitrektomie

6.2.2. Farmakologicky asistovaná PPV u DME

6.3. Kortikosteroidy

6.4. Anti-VEGF preparáty

6.5. Enzymy

6.6. Perorální terapie DME

7. Diskutabilní otázky u DME

8. Závěr

Rohovkové dystrofie

Souhrn

1. Rohovkové dystrofie - charakterizace a rozdělení

2. Epitelové a subepitelové dystrofie

2.1. Meesmannova dystrofie rohovky

2.2. Dystrofie bazální membrány epitelu

2.3. Dědičné recidivující eroze rohovky

2.4. Lischova epitelová dystrofie rohovky

2.5. Želatinózní kapkovitá dystrofie rohovky

3. Dystrofie Bowmanovy vrstvy

3.1. Reisova-Bucklersova dystrofie rohovky

3.2. Thielova-Behnkeho dystrofie rohovky

4. Stromální dystrofie rohovky

4.1. Granulární dystrofie rohovky

4.2. Klasická mřížková dystrofie rohovky typu I a její další varianty

4.3. Makulární dystrofie rohovky

4.4. Schnyderova dystrofie rohovky

4.5. Flíčkovitá dystrofie rohovky

4.6. Kongenitální stromální dystrofie rohovky

4.7. Zadní amorfní dystrofie rohovky

5. Dystrofie Descemetovy membrány a endotelu

5.1. Fuchsova endotelová dystrofie rohovky

5.2. Zadní polymorfní dystrofie rohovky

5.3. Kongenitální hereditární endotelová dystrofie

5.4. Endotelová dystrofie vázaná na chromosom X

6. Využití nových poznatků o rohovkových dystrofiích

7. Doporučení pro praxi

Poděkování

Sekundární piggyback implantace nitroo čních čoček

1. Primární a sekundární piggyback implantace nitroo čních čoček

2. Možnosti korekce sekundárních piggyback implantaci nitrooční čočky

3. Alternativy řešení nežádoucí refrakční vady u pseudofakie

4. Design a materiál nitroočních čoček k piggyback implantaci do sulku

5. Výběr pacienta vhodného pro implantaci sekundární piggyback nitroo ční čočky

6. Výpočet hodnoty sekundární piggyback nitrooční čočky

7. Operační postup

8. Komplikace

9. Souhrn

AntigIaukomatika v čísIech a tabuIkách - trendy v preskripci

Seznam zkratek

Pořadatel

prof. MUDr. Pavel Rozsíval, CSc., FEBO

Oční klinika LF UK a FN, Hradec Králové

Autoři

MUDr. Jiří Cendelín, CSc.

Ofta - Centrum mikrochirurgie oka, Plzeň;

Oční klinika dětí a dospělých 2. LF UK a FNM, Praha

Mgr. Pavel Černošek

Oční ordinace, Zlín

MUDr. Stanislav Červenka

Otorinolaryngologická klinika FN, Ostrava; Oční ambulance Otrokovice

MUDr. Pavla Dohnalová

Oční klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

MUDr. Jan Ernest, Ph.D.

Oční klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc.

III. interní klinika LF UP a FN, Olomouc

MUDr. Libor Hejsek

Oční klinika LF UK a FN, Hradec Králové

Mgr. Kateřina Jirsová, Ph.D.

Laboratoř biologie a patologie oka ÚDMP

1. LF UK a VFN, Praha

MUDr. David Karásek, Ph.D.

III. interní klinika LF UP a FN, Olomouc

MUDr. Marta Karhanová, FEBO

Oční klinika LF UP a FN, Olomouc

MUDr. Martina Kofroňová

Oční ordinace, Zlín

doc. MUDr. Pavel Komínek, Ph.D., MBA

Otorinolaryngologická klinika LF OU a FN, Ostrava

MUDr. Tomáš Kuběna

Oční ordinace, Zlín

MUDr. Petra Lišková, Ph.D.

Laboratoř biologie a patologie oka ÚDMP

1. LF UK a VFN, Praha

MUDr. Petr Matoušek, Ph.D.

Otorinolaryngologická klinika LF OU a FN, Ostrava

MUDr. Eva Rencová

Oční klinika LF UK a FN, Hradec Králové

MUDr. Silvia Sičáková

Oční klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

doc. MUDr. Petr Souček, Ph.D.

Centrum klinické oftalmologie s. r. o., Praha

MUDr. Ilona Součková, Ph.D.

Centrum klinické oftalmologie s. r. o., Praha

MUDr. Petr Výborný, CSc., FEBO

Oční klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha

Diagnostika endokrinní orbitopatie v praxi

Marta Karhanová

1. Úvod

Endokrinní orbitopatie (EO) je chronické oční onemocnění s prokázanou vazbou na thyroidální autoimunitu. Nejčastěji se s ní lze setkat u pacientů s Gravesovou-Basedowovou chorobou v době floridní nemoci. Může se však vyskytnout i u pacientů s autoimunitní thyreoiditidou. Nerozhoduje přitom, zda je onemocnění v dané fázi spojeno s hyperfunkcí, hypofunkcí či eufunkcí štítné žlázy. U primárně eufunkčních strum je výskyt EO relativně vzácný, udává se asi 10 Vzácně může být EO diagnostikována i u pacientů bez evidentního onemocnění štítné žlázy, které se následně projeví až v delším časovém odstupu. Ve většině případů onemocnění proběhne pouze pod obrazem lehké formy EO, která nevyžaduje specifickou léčbu. Středně těžké a těžké formy EO jsou naopak velmi závažným onemocněním, které může ohrozit zrakové funkce pacienta. Diplopie a trvalé změny vzhledu, ke kterým při pozdním rozpoznání onemocnění i přes adekvátní léčbu často dochází, výrazně snižují kvalitu života pacientů a vyžadují další terapeutické výkony - často s nejistým výsledkem.

Problematika EO je nesmírně obsáhlá. V následujícím sdělení bychom rádi shrnuli naše zkušenosti s diagnostikou EO. Zaměříme se zejména na úvodní příznaky EO. Právě včasné stanovení správné diagnózy je základním předpokladem úspěšné terapie. Místem, kam pacienti nejčastěji přicházejí s prvními příznaky, jsou spádové oční ambulance. Samotná komplexní terapie je ve většině případů soustředěna do specializovaných center, která se zabývají problematikou EO a umožňují úzkou mezioborovou spolupráci. Samostatnou stať věnujeme problematice a vymezení pojmů »závažnost« a »aktivita« EO. Správné zhodnocení aktivity EO umožní odhadnout urgentnost terapie a také prognózu dalšího průběhu onemocnění. Problematiku rehabilitační chirurgie (plastické výkony na víčkách, dekomprese očnice a operace restriktivního strabismu) zmíníme pouze ve zkratce. Tato témata jsou rozsáhlá a zaslouží si samostatné sdělení.

2. Klinický obraz endokrinní orbitopatie

2.1. Nejčastější symptomy a klinické projevy endokrinní orbitopatie

Správná diagnóza EO bývá často stanovena s relativně velkou prodlevou od prvních příznaků. První klinické projevy bývají buď bagatelizovány, nebo léčeny pod jinou diagnózou. Naprostá většina pacientů s počínající EO, která vyhledá očního lékaře či je odeslána na vyšetření, si stěžuje na změnu vzhledu (retrakce víčka, edémy, exoftalmus). S tím se obvykle pojí fotofobie, zvýšené slzení a projevy iritace předního segmentu typu »suchého oka«. Vzácně může patřit mezi první projevy EO i dvojité vidění, které se v iniciální fázi projeví zejména těsně po probuzení, při únavě nebo v extrémních pohledových směrech. Příznaky EO mohou být velmi různorodé. Obecně je můžeme rozdělit na příznaky víčkové, spojivkové a rohovkové a orbitální.

2.1.1. Víčkové příznaky

Retrakce víček

U naprosté většiny jedinců kryje okraj horního víčka limbus rohovky u č. 12 o 0-2 mm. Naproti tomu se dolní víčko limbu u č. 6 pouze dotýká(2). O retrakci horního víčka mluvíme v případě, pokud nejsou tato kritéria splněna. Tedy při pohledu vpřed je viditelný proužek skléry mezi limbem a horním víčkem - tzv. Dalrymplův příznak (obr. 1, 2). Pro zhodnocení stupně retrakce je rozhodující postavení okraje víčka

vzhledem k limbu. Pokud se retrakce víčka kombinuje s dermatochalázou či současným preseptálním edémem horního víčka, může být při zběžném vyšetření pacienta často přehlédnuta. Každého pacienta s podezřením na EO je proto nutné vyšetřit i při pohledu dolů. Víčko zůstává při pohledu dolů často pozadu za bulbem, chybí souhyb víčka s bulbem - tzv. Graefeho příznak (obr. 3A, 3B, 4A, 4B). Typickým znakem pro retrakci horního víčka při EO je také tzv. »laterální flare« - laterální zvýraznění retrakce horního víčka(3) (obr. 5, viz též obr. 2). Dalším typickým příznakem je zvýraznění retrakce horního víčka při fixaci - tzv. Kocherovo znamení. Tento příznak může pacienty v běžném životě značně potrápit. Na většině fotografií mají »vytřeštěný« výraz. Možným řešením, které někdy funguje (jak udávají sami pacienti), je nedívat se přímo do fotoaparátu, ale očima volně »bloudit« po okolí.

Retrakce horního víčka se v některé fázi onemocnění EO projeví až u 90 % pacientů(3). Jde pravděpodobně o nejčastější symptom EO. Může být jednostranná nebo oboustranná. Pokud u pacienta vedeného pod diagnózou EO chybí retrakce víčka, doporučuje se diagnózu ještě jednou uvážit, event. doplnit další vyšetření k vyloučení jiného možného onemocnění(4). Přestože jde o velmi typický příznak, není retrakce víček patognomická pouze pro EO, ale může se vyskytovat i u řady jiných onemocnění (tab. 1)(6).

Tab. 1. Diferenciální rozvaha retrakce víček

Často se u pacientů s EO setkáváme i s dalšími »víčkovými« příznaky endokrinní orbitopatie (tab. 2)(7). Můžeme si všimnout méně častého mrkání - Stellwagův příznak, sakadovaného pohybu horního víčka při pohledu dolů - Bostonův příznak, jemného chvění přivřených víček - Rosebachův příznak, abnormální hnědé pigmentace víček - Jellinekův příznak. O preseptálním edému víček - Enrothův příznak - se podrobněji zmíníme v dalším textu.

Na retrakci horního víčka u pacientů s EO se podílí několik mechanismů:

• zvýšená sympatická stimulace Müllerova svalu;

• kontraktura levátoru v důsledku jeho přímého poškození i v důsledku jizevnatých adhezí mezi fascií slzné žlázy a levátorem (vzniká typické laterální zvýraznění retrakce);

Tab. 2. Víčkové příznaky endokrinní orbitopatie

• fibróza dolního přímého svalu a následná hypotropie bulbu, která způsobí retrakci víčka v důsledku zvýšené aktivace komplexu levátoru a horního přímého svalu.

Z výše uvedeného vyplývá, že retrakce víček je v určitém procentu případů reverzibilní. Základem je časné nasazení celkové terapie - ještě před vznikem fibrotických změn. Pokud již dojde k anatomickým změnám následkem fibrózy, je jedinou možností chirurgické řešení. Vždy však s operačním řešením doporučujeme vyčkat do úplné stabilizace a úplného vyhasnutí aktivity onemocnění. Plastický výkon poté indikujeme až jako »poslední« - tedy po dekompresi očnice či operaci strabismu. Oba výkony mohou postavení víčka výrazně ovlivnit.

Edémy víček a periokulární oblasti

Edémy víček jsou velmi častým (a často úvodním) nálezem u pacientů s EO. O to těžší ovšem může být stanovení správné diagnózy (tab. 3)(6). Edémy víček u EO jsou způsobeny zánětlivým prosáknutím a zmnožením objemu tukové tkáně. Nejprve se objevují typicky po ránu. Bývají polotuhé až tuhé, omezené pouze na orbitální část víček, charakteristicky končí při úponu septa - Enrothovo znamení (obr. 6, viz též obr. 3A, 3B). U těžších forem s výrazným orbitálním přetlakem bývají edémy až pytlíkovité, zejména ve vnitřní polovině horního víčka a na

Tab. 3. Diferenciální rozvaha edémů víček

dolním víčku (obr. 7)(7). Častým nálezem je i vyklenutí orbitálního septa s tukovými prolapsy - tento stav bývá někdy mylně považován za edém. Po zklidnění onemocnění a vyhasnutí aktivity dochází i k ústupu edémů. Vyklenutí orbitálního septa a prolapsy tuku však často přetrvávají (obr. 8) a vyžadují odložené chirurgické řešení.

Obr. 8. Vyklenutí orbitálního septa a prolapsy tuku mohou přetrvávat i po vyhasnutí aktivity EO a často vyžadují chirurgické řešení

2.1.2. Spojivkové a rohovkové příznaky

Horní limbální keratokonjunktivitida

Vzácněji se u pacientů s EO můžeme setkat s horní limbální keratokonjunktivitidou. Jde většinou o bilaterální postižení oblasti horního limbu a bulbární spojivky, které je provázeno papilární hypertrofií v oblasti horní tarzální spojivky. Příznaky bývají nespecifické (pocit cizího tělesa, slzení, pálení, řezání, fotofobie, mukózní sekrece). Z těchto důvodů může toto onemocnění relativně často uniknout diagnóze.

Klinicky nacházíme hyperémii v oblasti horní bulbární spojivky a limbální papilární hypertrofii. Mohou být přítomny i drobné petechiální hemoragie při limbu. Při mírném tlaku na horní víčko směrem dolů se při limbu vytvoří výraznější řasa »přebytečné spojivky«. Na rohovce můžeme nalézt bodové defekty epitelu v horní polovině, které jsou od limbu většinou odděleny zónou normálního neporušeného epitelu. Vzácně (asi u 1/3 případů) se v horní polovině rohovky vytvoří filamenta. Onemocnění často doprovází keratoconjunctivitis sicca.

Patogenetickým mechanismem je velmi pravděpodobně mechanické trauma způsobené mrkáním. Hlavním důvodem abnormální interakce mezi horním víčkem a horní bulbární spojivkou je pravděpodobně insuficience slzného filmu. Druhým důvodem je abnormálně volně pohyblivé excesivní množství bulbární spojivky. Víčko není schopno se při mrkání volně pohybovat a dochází k mechanickému poškození povrchu bulbární i tarzální spojivky. Histologicky a pomocí impresní cytologie byly prokázány zánětlivé změny a ložiska keratinizace.

Ve valné většině případů není nutná specifická terapie. Doporučujeme hojně lubrikancia. V akutní fázi je možné aplikovat topickou protizánětlivou terapii, event. přechodně nasadit měkkou kontaktní čočku. Chirurgické řešení (resekce horní bulbární spojivky) je indikováno pouze ve výjimečných případech.

Hyperémie spojivek

Hyperémie spojivek (zejména v dolním temporálním kvadrantu) je velmi citlivou známkou aktivity onemocnění. Typicky bývá nejvíce akcentována nad úpony zevních okohybných svalů. Stupeň hyperémie spojivek můžeme klasifikovat do několika stupňů podle intenzity (obr. 9A, 9B, 9C). Pro hodnocení změn v čase je velkým přínosem vedení fotodokumentace.

Na hyperémii spojivek se může podílet i lagoftalmus a následná expoziční keratopatie či keratoconjunctivitis sicca.

Chemóza spojivek

Chemóza spojivek je dalším citlivým ukazatelem aktivity onemocnění. Musí být ovšem odlišena od konjunktivochalázy (přebytečného »skladu« spojivky při margu víčka). Tento nález bývá relativně častý u starších pacientů. Výraznou chemózu jsme schopni pozorovat i makroskopicky. Základem ovšem zůstává vyšetření na štěrbinové lampě.

Keratoconjunctivitis sicca

Keratoconjunctivitis sicca je u pacientů s EO velmi častým nálezem. Etiologie je multifaktoriální - dysfunkce štítné žlázy, užívání celkové medikace i vlastní onemocnění EO, zánětlivý proces postihuje všechny kompartmenty orbity včetně slzné žlázy. Subjektivní potíže jsou poté příčinou mnoha stesků a není dobré je u těchto pacientů podceňovat. Opakovaně jsme byli svědky toho, že pacienty více trápily potíže způsobené suchým okem než kosmetický vzhled či diplopie.

2.1.3. Orbitální příznaky

Okohybné poruchy

Okohybné poruchy se vyskytují u 30-50 % pacientů s EO. Vzniklá diplopie je pro pacienty často velmi závažným problémem a výrazně snižuje kvalitu jejich života. Nejprve je motilita bulbu omezena

Obr. 9. Hyperémie spojivky u EO začíná typicky nejprve u úponu zevních okohybných svalů. Může být různé intenzity - mírná, střední, těžká

pouze v důsledku zánětlivého edému ve svalu. V této fázi se zhoršuje relaxační schopnost svalu a diplopie je způsobena insuficiencí odpovídajícího antagonisty. Klinicky nacházíme diskrétní poruchy motility – většinou v maximálních pohledových směrech, nejčastěji poruchu elevace v abdukci. V této fázi onemocnění je ještě možné při dostatečně agresivní terapii doufat v reverzibilitu procesu. V další fázi již vzniká fibróza ve svalu, diplopie se projeví i v primárním postavení. V terminálním stadiu mohou být svaly změněny až v tuhé fibrózní pruhy se ztrátou aktivní i pasivní hybnosti. Toto jizvení vede až k deviaci oka. Vzhledem k tomu, že nejčastěji je postižen vnitřní přímý a dolní přímý sval, v konečné fázi onemocnění bývá bulbus stočen dolů či do konvergence (obr. 10A, 10B). Postižení může být jednostranné i oboustranné. Časté bývá i kompenzační postavení hlavy pacienta ve snaze eliminovat diplopii.

Nově vzniklá diplopie, v iniciálních stadiích většinou intermitentní (po probuzení, při únavě, v extrémních pohledových směrech), je vždy varujícím znamením. V těchto případech je nutné okamžité vyšetření na specializovaném pracovišti a zahájení terapie. Pouze tak je možné zabránit nevratným změnám se všemi z toho plynoucími následky.

Diagnostikovat incipientní změny ve svalech však nelze pouze pomocí klinického vyšetření. Nedílnou součástí souboru vyšetřovacích metod by mělo být sonografické vyšetření okohybných svalů. Jde o metodu relativně dostupnou, rychlou a pacienta jen minimálně zatěžující. Umožní zhodnotit šíři svalů, jejich vnitřní strukturu a reflektivitu. Velmi důležité je sledování sonografického nálezu v čase. Naproti tomu je nutné přiznat, že jde o metodu značně subjektivní, která vyžaduje praktické zkušenosti vyšetřujícího. Tohoto limitu si musíme být vědomi. V ideálním případě by měl pacienta v čase sonograficky sledovat pouze jeden examinátor.

Pacienti s nově vzniklou diplopií v produktivním věku nesou tento handicap většinou velmi těžce. Důkladný úvodní pohovor je vždy nutností. Velmi důležité je vysvětlit časový průběh onemocnění. Operace restriktivního strabismu má příznivější výsledky, pokud se provede až v inaktivní fázi onemocnění. Ono »čekání« na operaci strabismu je

Obr. 10. Restriktivní strabismus v důsledku EO - bulbus je v konečné fázi nejčastěji stočen dolů či do konvergence

však často pro pacienty psychicky velmi náročné. V tomto období se nám nejlépe osvědčilo doporučit pacientům, které diplopie obtěžovala, krytí jednoho oka transportou. Lze ji volně zakoupit ve zdravotnických potřebách - např. Omnifilm, Betatrans. Transportu si lepí pacienti sami na brýlové sklo. Při této okluzi je obraz jen výrazně rozmlžen a mizí nepříjemná diplopie. Je však potřeba počítat s určitou dobou nutnou k adaptaci. Plnou okluzi oka neprůhlednou páskou či okluzorem snášela většina pacientů mnohem hůře. Také prizmatická korekce není v tomto období řešením, zejména pro možnou měnlivost diplopie.

Exoftalmus

Exoftalmus u EO může být unilaterální i bilaterální, symetrický i asymetrický. Vždy bývá provázen dalšími příznaky EO. Je způsoben zvětšeným objemem orbitálního tuku a okohybných svalů. Měření stupně exoftalmu Hertelovým exoftalmometrem a posuzování změn v čase je nedílnou součástí vyšetření pacienta s EO.

Klasické dělení EO na formu »exoftalmickou« a »myopatickou« není zcela přesné. Vždy jde o určitou kombinaci obou subtypů. Pacienti s převahou postižení okohybných svalů a relativně malou protruzí mají vyšší riziko vzniku optické neuropatie. U pacientů s výrazným exoftalmem musíme pamatovat na možnou přítomnost lagoftalmu a nebezpečí expoziční keratopatie. Při výrazném exoftalmu se výjimečně můžeme setkat i se stavy subluxace bulbu.

Po nasazení terapie současně s vyhasínáním aktivity onemocnění dochází většinou i k částečné redukci exoftalmu. V některých případech však exoftalmus přetrvá. Pokud je i stranově výrazně asymetrický, bývá příčinou mnoha stesků. Těmto pacientům lze nabídnout jako možnost řešení dekompresi očnice. Nicméně indikace je třeba velmi pečlivě uvážit.

Neuropatie optiku

Neuropatie optiku při EO (dysthyroid optic neuropathy, DON) postihuje přibližně 3-5 % pacientů s endokrinní orbitopatií(11). Toto onemocnění je považováno za velmi závažný stav, který vyžaduje okamžitou terapeutickou intervenci. Pozdní diagnóza může vést až ke slepotě.

Příznaky mohou být někdy velmi nenápadné. Pacienti nejprve udávají zamlžené vidění, které nezmizí ani po opakovaném mrkání - tedy nejde o dysfunkci slzného filmu, a ztrátu vnímání sytosti barev. Dalším nálezem mohu být defekty v zorném poli, nejčastěji paracentrální a centrální skotomy. Centrální zraková ostrost může být alterována, ale může zůstat i zcela nedotčena. Také nález na zrakovém nervu může být zcela fyziologický. Asi v polovině případů (56 %)(12) nacházíme edém terče. Vzácně může být terč již bledý, atrofický.

Příčinou vzniku optické neuropatie při EO je kombinace několika faktorů. V průběhu onemocnění postupně narůstá objem tkáně v orbitě pro zmnožování tuku a ukládání glykosaminoglykanů, rozšiřují se okohybné svaly v blízkosti orbitálního apexu. Zvyšuje se intraorbitální tlak a zhoršuje se venózní odtok z očnice. V důsledku těchto faktorů může poté dojít ke kompresi optického nervu i jeho cévního zásobení. Významným rizikovým faktorem, který podporuje vznik neuropatie, je nepoddajné orbitální septum - tedy relativně malý stupeň exoftalmu.

Stanovit správnou diagnózu neuropatie při EO může být obtížné. Na možnost vzniku neuropatie při EO musíme pomýšlet vlastně u všech pacientů v průběhu aktivní fáze onemocnění. Existuje však několik varovných příznaků, které na nebezpečí neuropatie mohou upozornit. Nejvíce ohroženi jsou pacienti s výrazně rozšířenými okohybnými svaly (sonografické vyšetření okohybných svalů u všech pacientů s EO by mělo být standardním postupem). Pokud je současně přítomna pouze relativně malá protruze a známky aktivity onemocnění jsou výrazné (CAS > 3), je riziko vzniku optické neuropatie vysoké. Pokud je současně přítomna i porucha motility až deviace bulbů, jde o příznaky alarmující. Tito rizikoví pacienti by měli být jednoznačně v péči specializovaného pracoviště.

Léčba spočívá v intenzivní celkové terapii (i.v. methylprednisolon) v kombinaci s dekompresí očnice.

Elevace nitroočního tlaku

Zvýšení nitroočního tlaku u pacientů s EO je způsobeno kombinací několika faktorů. V důsledku edému a ztluštění okohybných svalů i zvětšeného objemu tukové a pojivové tkáně v orbitě stoupá episklerální venózní tlak a klesá venózní odtok z orbity. Předpokládá se, že se zvyšuje i akumulace glykosaminoglykanů v trabekulární trámčině, a tím následně sílí odtoková rezistence.

Specifický problém představují pacienti s restriktivní myopatií. Často se setkáváme s »pseudoglaukomem«, typicky u pacientů s postiženým dolním přímým svalem. Během měření nitroočního tlaku se pacient snaží fixovat, zvyšuje se napětí horního přímého svalu, ale dolní sval nerelaxuje. Klešťovým mechanismem se zvýší nitrooční tlak (NT). Při snaze o pohled vzhůru se situace ještě zhorší. U pacientů s EO proto nedoporučujeme spoléhat se pouze na měření bezkontaktním tonometrem, kterým často naměříme vysoké hodnoty. Vždy je dobré si nitrooční tlak přeměřit i aplanačně v různých pohledových směrech. Pokud má pacient bulbus již uchýlen dolů a fixuje druhým okem, měli bychom nitrooční tlak přeměřit v této pozici.

Otázka, zda všem pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem při EO nasazovat antiglaukomatózní terapii, je kontroverzní. Obecně se dá říci, že postupujeme jako při léčbě nitrooční hypertenze. Je potřeba zhodnotit rizikové faktory, nález na zrakovém nervu, nález na perimetru i pachymetrii. Důležité je sledování v čase. Dalším faktorem, který musíme brát v úvahu, je aktivita EO a celková terapie. Po nasazení systémové terapie se současně s vyhasínáním aktivity onemocnění snižuje nitrooční tlak. Po vyhasnutí aktivity onemocnění můžeme v některých případech lokální antiglaukomovou terapii vysadit.

Pokud se rozhodneme nasadit lokální léčbu, měla by být lékem první volby antiglaukomatika, která snižují produkci komorové tekutiny (P-blokátory, inhibitory karboanhydrázy). U pacientů se zvýšeným episklerálním venózním tlakem můžeme totiž očekávat pouze malou odezvu na lokální terapii prostaglandinovými analogy.

2.1.4. Vzácné klinické nálezy v průběhu EO

V průběhu léčby endokrinní orbitopatie se můžeme setkat i s atypickými nálezy, které někdy budí diagnostické rozpaky.

Ptóza se v průběhu EO objevuje pouze vzácně, spíše v období vyhasnutí aktivity onemocnění. Pokud se ptóza manifestuje v počátečních fázích onemocnění, je nutné pomýšlet i na možný konkomitantní výskyt myasthenia gravis a provést odpovídající vyšetření.

Divergentní strabismus je vzácný nález v průběhu endokrinní orbitopatie. Pro pacienty s restriktivním strabismem při EO je typická deviace oka dolů a do konvergence. V případech divergentního strabismu by měly být zváženy i jiné možné příčiny jeho vzniku.

3. Hodnocení aktivity a závažnosti EO

Příznaky EO jsou všeobecně dobře známy. Stanovit správnou diagnózu EO je první krok k úspěšnému cíli. Cesta je však ještě dlouhá a je nutné si zodpovědět celou řadu otázek. Je u daného pacienta indikována celková terapie? Jaká je pravděpodobnost, že příznaky jsou ještě reverzibilní a léčbou ovlivnitelné? Je nutné pacienta urgentně odeslat na specializované pracoviště a trvat na jeho přednostním vyšetření, nebo je možné objednat vyšetření s odstupem i několika týdnů? Na tyto otázky se pokusíme najít odpověď.

3.1. Fáze průběhu EO a definice pojmů

Přirozený průběh EO je charakterizován několika fázemi. Pro úvodní fázi je typické postupné zhoršování klinických známek onemocnění.

Ve většině případů nacházíme výrazné známky probíhajícího zánětlivého procesu. Následuje plateau fáze - nepozorujeme již další zhoršování stavu, dochází k postupné stabilizaci. V některých případech můžeme po plateau fázi zaznamenat i mírné zlepšení stavu. V poslední fázi aktivita onemocnění zcela vyhasíná. Funkční i kosmetické abnormality, které poté přetrvají, jsou již permanentní.

Závažnost (»severity«) onemocnění popisuje stupeň funkčního nebo kosmetického deficitu v jakémkoliv stadiu onemocnění(8).

Aktivita (»activity«) onemocnění se naproti tomu snaží zhodnotit stupeň probíhajícího zánětlivého procesu(8).

Z výše uvedeného vyplývá, že známky »aktivity« budeme v různé míře nacházet v prvních stadiích EO. Jde vlastně o ukazatel aktivity probíhajícího zánětu.

Rozlišení jednotlivých fází EO a zhodnocení aktivity probíhajícího procesu je nezbytné ke stanovení léčebného plánu. Imunomodulační terapie může být úspěšná pouze ve fázi probíhajícího zánětlivého procesu. Stejně tak zrak ohrožující komplikace (neuropatie optiku) ohrožuje pacienta pouze během aktivní fáze. Pokud je již aktivita onemocnění vyhaslá a změny trvalé, je imunomodulační terapie neúčinná a pro pacienta zbytečně zatěžující. Naproti tomu se korekce restriktivního strabismu či operace kosmeticky rušivé retrakce víček doporučuje až v inaktivní fázi onemocnění, kdy není žádná naděje na spontánní zlepšení.

Vzájemný hypotetický vztah mezi aktivitou a závažností onemocnění během přirozeného vývoje EO demonstruje tzv. Rundleho křivka(9) (graf 1). Čím dříve po objevení prvních příznaků aktivity zahájíme terapii, tím menší je riziko vzniku trvalých následků (graf 2A, B).

Graf 1. Tzv. Rundleho křivka

Graf 2A, B. Kauzální vztah mezi zahájením imunosupresivní terapie EO a rizikem vzniku trvalých následků

3.2. Clinical activity score - hodnocení aktivity

Nabízí se tedy otázka, jak zhodnotit, zdali je onemocnění u daného pacienta aktivní či inaktivní. Které příznaky z výše popsaných jsou známkou aktivity a které již poukazují na přechod do inaktivního stadia?

V roce 1989 navrhl M. P. Mourits et al.(9) Clinical Activity Score (CAS) - systém hodnocení aktivity onemocnění EO. Jde o jednoduchý skórovací systém lehce použitelný pro praxi. Původní formulace byla

Tab. 4. Clinical activity score (CAS)

později upravena (hodnotilo se celkem 10 bodů - 3 byly pro velkou subjektivitu vypuštěny). V současné době hodnotíme 7 bodů (tab. 4). První 2 body - bolest nebo pocit tlaku za okem, bolest při pohybech oka - zhodnotí pacient sám podle svých subjektivních pocitů, dalších 5 hodnotí lékař. Podle našich zkušeností je dobré otázku pro pacienta stran jeho subjektivních potíží definovat přesně. Při obecném dotazu, zda »oko bolí«, je odpověď velmi často pozitivní. Po podrobnějším dotazu vyjde najevo, že jde o pocity pálení a řezání - nejčastěji v důsledku »suchého oka«. Lépe je ptát se cíleně na »tupou bolest« či pocit tlaku za okem. U aktivních EO se tyto symptomy vyskytují často. Někdy mohou být také prvním varovným znamením reaktivace onemocnění.

Erytém víček

V průběhu aktivní EO se může objevit lokalizované zarudnutí okrajů víček, které může být nejprve mylně považováno za projev blefaritidy. Častěji se setkáváme se zarudnutím v celé preseptální kožní oblasti v místě maximálního edému víček (obr. 11).

Zarudnutí spojivek

Zarudnutí spojivek je citlivý ukazatel aktivity EO. Jak již bylo zmíněno výše, pro EO je typická hyperémie lokalizovaná nad úpony zevních přímých svalů. Důležité je hodnotit proměny a stupeň hyperémie v čase (zda dochází k ústupu či naopak akcentaci). Fotodokumentace je velkým pomocníkem. Hodnocení hyperémie jako ukazatele aktivity onemocnění má i svá

Obr. 11. Zarudnutí horních víček u pacientky s vysoce aktivní EO

Obr. 12. Výrazná cévní klička nad úponem zevního okohybného svalu často přetrvává i v klidovém stadiu onemocnění - není známkou aktivity EO

úskalí. Je nutno odlišit hyperémii z důvodu »suchého oka« a alergické záněty. Důležitý je i dotaz na lokální antiglaukomovou medikaci. Zejména hyperémie v důsledku užívání prostaglandinů může aktivitu EO věrně imitovat.

U pacientů v klidové fázi onemocnění s vyhaslou aktivitou jsme opakovaně zaznamenali přetrvávající zvýraznění a prominenci hluboké cévní kličky nad úponem zevního přímého svalu (obr. 12). Tento nález často po léta přetrvává a neměl by být hodnocen jako známka aktivity onemocnění.

Chemóza a zánětlivé prosáknutí karunkuly

Jedná se o velmi senzitivní ukazatele aktivity EO. Vyšetření na štěrbinové lampě a cílené vyloučení těchto příznaků by proto mělo být provedeno u každého pacienta s EO (obr. 13, 14).

Edém víček

Rozpoznání edému horního víčka (jako jednoho z příznaků aktivity EO) je v některých případech velmi jednoduché a zřetelné. V jiných případech je posouzení obtížnější z mnoha důvodů. Tvar a vyklenutí víček jsou značně ovlivněny věkem, celkovým stavem pacienta, celkovými chorobami, kouřením a také integritou orbitálního septa. Věkem dochází často k oslabení jeho integrity a určitý stupeň prolapsu orbitálního tuku je běžný. V ideálním případě nám může pomoci fotodokumentace. Bohužel pouze malá část pacientů je schopna dodat fotografie z doby před vypuknutím nemoci. Tento příznak je tedy třeba hodnotit opatrně, zaměřit se zejména na sledování v čase a vést fotodokumentaci.

Za každý přítomný symptom je přiřazen 1 bod - maximální aktivita onemocnění je hodnocena 7 body. EO se považuje za aktivní, pokud je CAS > 3. V tomto případě je indikováno nasazení celkové terapie.

Výhody tohoto skórovacího systému jsou zejména v jeho přehlednosti. Značně usnadňuje komunikaci s endokrinologem. Každý systém má ovšem i své limity.

Obr. 13. Chemóza spojivky u pacientky s aktivní EO - vyšetření na štěrbinové lampě

Obr. 14. Zánětlivé prosáknutí karunkuly u pacientky s vysoce aktivní EO

Za prvé jsou zde všechny příznaky hodnoceny stejným počtem bodů, přestože je jejich závažnost odlišná. Za druhé není systém zcela ideální v monitorování změn - celkové skóre se nesníží zlepšením příznaku, ale až po jeho úplném vymizení.

Na našem pracovišti tuto klasifikaci používáme. Komunikace s endokrinologem je tím výrazně urychlena. Vždy však přidáváme i slovní komentář a následné doporučení stran léčby. Kritérium pro nasazení celkové terapie (CAS > 3) nelze také dodržet doslova. Rozhodnutí o výsledné terapii je výsledkem syntézy několika vyšetření - klinický nález včetně zhodnocení aktivity, změna klinického nálezu v čase, sonografické vyšetření okohybných svalů, zhodnocení stupně exoftalmu Hertelovým exoftalmometrem, laboratorní parametry. Hodnocení aktivity onemocnění je do jisté míry nepochybně subjektivní a vyžaduje značnou zkušenost. Nicméně pro stanovení léčebného postupu je velmi přínosné.

3.3. NOSPECS klasifikace

NOSPECS klasifikace se používá k hodnocení závažnosti onemocnění. O rozdělení EO do kategorií podle závažnosti i o této klasifikaci je pojednáno v kapitole věnované léčbě EO.

4. Závěr

Základním kamenem úspěšné léčby endokrinní orbitopatie je úzká mezioborová spolupráce mezi oftalmologem a endokrinologem. Úloha oftalmologa je zcela nezastupitelná při stanovování správné diagnózy. To může být obtížné zejména v těch případech, kdy v anamnéze chybí údaj o proběhlém či probíhajícím onemocnění štítné žlázy. Zde může být právě oftalmolog prvním, kdo na možné onemocnění štítné žlázy poukáže. Potvrzení správné diagnózy poté spadá do kompetencí endokrinologa. V praxi pacienti ovšem často navštíví nejprve svého praktického lékaře, který provede základní screening pouze na hladinu hormonů štítné žlázy. EO je ovšem vázána na thyreoidální autoimunitu, k základním laboratorním vyšetřením tedy patří i hladina autoprotilátek.

Při klinickém vyšetření pacienta s EO by měl být oftalmolog schopen zhodnotit aktivitu onemocnění i stupeň jeho závažnosti. Součástí klinického vyšetření je důsledně zjištěná anamnéza, vyšetření na štěrbinové lampě, změření nitroočního tlaku aplanační tonometrií (nejlépe v různých pohledových směrech), vyšetření Hertelovým exoftalmometrem ke stanovení stupně exoftalmu a sonografické vyšetření okohybných svalů. V návaznosti na výsledky těchto vyšetření poté oftalmolog indikuje další postup. Rozlišení jednotlivých fází EO a zhodnocení aktivity probíhajícího procesu je ke stanovení správného léčebného plánu nezbytné. Pokud se jedná pouze o mírnou EO, není celková terapie nutná, i když nacházíme mírné známky aktivity. Při středně závažné a závažné EO se známkami aktivity onemocnění je indikována celková terapie. Pokud však nejsou známky aktivity onemocnění přítomny, dá se předpokládat, že systémová terapie nebude mít pravděpodobně žádný, nebo pouze minimální účinek. V této inaktivní fázi můžeme indikovat např. operaci restriktivního strabismu.

Definitivní rozhodnutí o typu celkové terapie, zejména podle celkového stavu pacienta a možných kontraindikací, spadá do kompetence endokrinologa. Oftalmolog poté na základě kontrolních vyšetření doporučuje snižování či akcentaci léčby. Lokální léčbu řídí oftalmolog. V ideálním případě pacient v jednom dnu navštíví oftalmologa i endokrinologa. Ti jsou v kontaktu a mohou stav pacienta konzultovat podle aktuální situace.

Z výše uvedeného vyplývá, že pacient s EO by měl být v ideálním případě sledován a léčen v centru, které se touto problematikou zabývá a je schopno pacientovi neprodleně poskytnout adekvátní terapii. Prodleva v nasazení terapie může mít pro pacienta s touto diagnózou velmi negativní důsledky. Tohoto časového aspektu jsou si lékaři seznámení úzce s problematikou EO velmi dobře vědomi. V podmínkách ambulantní praxe bohužel není vždy možné zajistit dostatečně rychle adekvátní léčbu. Objednací doby do specializovaných center se mohou pohybovat v řádu týdnů. Stav u naprosté většiny pacientů tento odklad snese. Pacienti s vysokým rizikem vzniku optické neuropatie a pacienti s vysokou aktivitou onemocnění, kteří vyžadují co nejrychlejší nasazení celkové terapie, by však měli být vždy odesláni k vyšetření bezodkladně.

Literatura

1. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves' disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003; 24: 802-835.

2. Mourits MP, Koornneef L. Lid lenghtening by sclera interposition for eyelid retraction in Graves' ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 1991; 75: 3444-3447.

3. Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, et al. Clinical features of Graves' ophthalmopathy in an incidence cohort. Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-290.

4. Bartley GB, Gorman CA. Diagnostic criteria for Graves' ophthalmopathy. Am J Ophthalmol 1995; 119: 792-795.

5. Koornneef L. Eyelid and orbital fascial attachments and their clinical significance. Eye 1988; 2: 130-134.

6. Wiersinga WM, Kahaly GJ. Graves' orbitopathy a multidisciplinaiy approach. Karger 2007: 260.

7. Otradovec J. Choroby ocnice. Praha: Avicenum 1986: 211.

8. Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinology 2001; 55: 283-303

9. Wiersinga WM, Prummel MF. Therapeutic controversies. Retrobulbar radiation in Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80(2): 345-347

10. Mourits MP, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, et al. Clinical criteria for the assessment of disease activity in Graves' ophthalmopathy: a novel approach. Br J Ophthalmol 1989; 73: 639-644.

11. Wiersinga WM, Bartalena L. Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12: 855-860.

12. McKeag D, Lane CM, Lazarus JH, Baldeschi L, Boboridis K, Dickinson AJ, Hullo A, Kahaly GJ, Krassas G, Marcocci C, Marini M, Mourits MP, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Perros P, Pinchera A, Pitz S, Sartini MS, Wiersinga WM. Clinical features of dysthyroid optic neuropathy: a European group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) survey. Br J Ophthalmol 2007, 91, 455-458.

13. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, Mourits MP, Perros P, Boboridis K, Boschii A, Curró N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas G, Lane CM, Lazarus JH, Marini M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, Salvi M, Sivelli P, Stahl M, Wiersinga WM. Consensus statement of the European group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy. Thyroid 2008; 18(3): 333-346.

14. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, et al. Clinical activity score as a guide in the management of patiens with Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinology 1997; 47: 9-14.

Vážení čtenáři, právě jste dočetli ukázku z knihy Trendy soudobé oftalmologie. Svazek 8.
Pokud se Vám líbila, celou knihu si můžete zakoupit v našem e-shopu.