Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy
Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována ani šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC, prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC a kolektiv

FARMAKOTERAPIE KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ
3., zcela přepracované a doplněné vydání

Kolektiv spoluautorů:
Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc., PharmDr. Milan Juhás, MUDr. Vladimír Kincl, Ph.D., doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D., doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D., MUDr. Jana Michalcová, doc. MUDr. Miroslav Novák, CSc., MUDr. Zuzana Nováková, Ph.D., MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D., doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D., doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D., prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc., MUDr. Jiří Sikora, prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

Recenzent:
Prof. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, FACC, MBA

Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s.

© Grada Publishing, a.s., 2017
Cover Photo © allphoto, 2017

Vydala Grada Publishing, a.s.
U Průhonu 22, Praha 7
jako svou 6554. publikaci
Odpovědná redaktorka Mgr. Helena Vorlová
Sazba a zlom, překreslení obrázků dle podkladů autorů Jakub David
Počet stran 256
1. vydání, Praha 2017

Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s.

Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno.Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-271-9727-9 (ePub)
ISBN 978-80-271-9726-2 (pdf)
ISBN 978-80-247-4713-2 (print)

Poděkování

Poděkování za podporu, která umožnila vydání publikace, patří společnostem Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., PRO.MED.CS Praha a.s. a SERVIER s.r.o.

Autorský kolektiv

Hlavní autoři a pořadatelé:

Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

Prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Spoluautoři:

Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc.

Kardiologická ordinace Lesná, Brno

PharmDr. Milan Juhás

Oddělení klinické farmacie, Nemocniční lékárna FN u sv. Anny v Brně
a Farmakologický ústav LF MU, Brno

MUDr. Vladimír Kincl, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Doc. MUDr. Růžena Lábrová, Ph.D.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

Doc. MUDr. Ondřej Ludka, Ph.D.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

MUDr. Jana Michalcová

Oddělení klinické hematologie FN Brno-Bohunice

Doc. MUDr. Miroslav Novák, CSc.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

MUDr. Zuzana Nováková, Ph.D.

Fyziologický ústav LF MU, Brno

MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D.

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Doc. MUDr. Roman Panovský, Ph.D.

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN sv. Anny v Brně

Doc. MUDr. Mgr. Jiří Pařenica, Ph.D.

Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice

Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

Oddělení klinické hematologie FN Brno-Bohunice

MUDr. Jiří Sikora

I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.

Oddělení klinického komplementu FN u sv. Anny v Brně

Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc.

II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

Seznam zkratek

2,5-ISDN

isosorbid 2,5-dinitrát

5-ISMN

isosorbid 5-mononitrát

ACE

angiotenzin-konvertující enzym

ACE-I

inhibitor ACE

AII A

antagonista AII receptoru

AII

angiotenzin II

AIM

akutní infarkt myokardu

AKS

akutní koronární syndrom

ALDH-2

aldehyd dehydrogenáza

AMP

adenosinmonofosfát

ANP

atriální natriuretický peptid

AP

akční potenciál

AP

angina pectoris

APC

antigen nesoucí buňky (antigen presenting cell)

aPTT

parciální tromboplastinový čas

ARB

antagonista AII receptoru (angiotensin receptor blocker)

ASA

kyselina acetylsalicylová

ASE

American Society of Echocardiography

ATP

adenosintrifosfát

AUC

plocha pod křivkou (area under the curve)

AZA

azathioprin

BAS

basiliximab

BB

betablokátory

BHP

benigní hyperplazie prostaty

BMI

body mass index

BMR

blokátory mineralokortikoidních receptorů

BMS

metalický stent (bare metal stent)

BNP

mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptid)

CAA

blokátory vápníkových kanálů

CABG

aortokoronární bypass

CAGE

chymostatin-sensitive angiotensin generating enzyme

CaMKII

kalmodulin-dependentní proteinkináza II

cGMP

cyklický guanosin monofosfát

CK

kreatinkináza

CMP

cévní mozková příhoda

CMV

cytomegalovirus

CNI

kalcineurinový inhibitor

CNP

centralní natriuretický peptid

COX

cyklooxygenáza

CRCD

Chemotherapy Related Cardiac Dysfunction

CRCE

Cardiac Review and Evaluation Committee

CrCl

clearence kreatininu

CVL

nucleus caudoventrolateralis reticularis

CYP

cytochrom P

DA

dopaminergní receptory

DAC

daclizumab

DAD

opožděná pozdní depolarizace (delyed afterdepolarisation)

DAPT

dual antiplatelet therapy

DDD

denní definovaná dávka

DES

léky potažený stent (drug-eluting stent)

DHP

dihydropyridiny

DLP

kombinovaná dyslipoproteinemie

DM

diabetes mellitus

dTT

dilutovaný trombinový čas

DVT

hluboká žilní trombóza

EACVI

European Association of Cardiovacular Imaging

EAD

časná pozdní depolarizace (afterdepolarisation)

EBM

medicína založená na důkazech (evidence based medicine)

EF

ejekční frakce

EMA

Evropská léková agentura (European Medicine Agency)

ER

endoplazmatické retikulum

ESA

Evropská anesteziologická společnost

ESC

European Society of Cardiology

FDA

americký Úřad pro kontrolu léčiv (Food and Drug Administration)

FKBP

FK binding protein

FPG

glukóza v plazmě na lačno (fasting plasma glucose)

GC

guanylát cykláza

GCP

správná klinická praxe (good clinical practice)

GF

glomerulární filtrace

GIT

gastrointestinální trakt

GITS

gastrointestinal therapeutic system

GLP-1

glukagon-like peptid 1

GLS LK

globální longitudinální strain levé komory

GMP

guanosin monofosfát

GR

glukokortikoidní receptor

GTP

guanosin trifosfát

HCTH

hydrochlorothiazid

HeFH

heterozygotní familiární hypercholesterolemie

HER2

receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor

hERG

iontový kanál pro regulaci draslíku
(the human Ether-à-go-go-Related Gene)

HFrEF

srdeční selhání se sníženou ejekční reakcí
(heart failure with reduced EF)

HIT

heparinem indukovaná trombocytopenie

HIT/T

heparinem indukovaná trombocytopenie s trombózou

CHOPN

chronická obstrukční plicní nemoc

CHRI

chronická renální insuficience

CHSS

chronické srdeční selhání

ICAM-1

intracelulární adhezivní molekula 1

ICOS

Mezinárodní kardioonkologická společnost
(International CardiOncology Society)

ICHS

ischemická choroba srdeční

IM

infarkt myokardu

INR

mezinárodní normalizovaný poměr
(international normalized ratio)

IR

inzulinová rezistence

ISA

sympatomimetická aktivita (intrinsicoid sympathomimetic activity)

ISDN

isosorbid dinitrát

ISI

mezinárodní index senzitivity

ISM

isosorbid 5-mononitrát

KATP

draslíkový kanál

KD

kumulativní dávka

KM

kardiomyopatie

KO

krevní oběh

KV

kardiovaskulární

KVO

kardiovaskulární onemocnění

LDL

lipoprotein o nízké hustotě

LK

levá komora

LMWH

nízkomolekulární hepariny (low molecular weight heparins)

LRN

nucleus reticularis lateralis

MAO

monoaminooxidáza

MCP1

monocytární chemotaktický protein

MMF

mykofenolát mofetil (mycophenolate mofetil)

MRA

mineralokortikoidní receptor

MRC

Medical Research Council Investigation

NA

noradrenalin

N-ANP

N-terminální fragment ANP

NAP

nestabilní angina pectoris

NCX

sodno-vápenný výměnný systém

NEP

neutrální endopeptidáza

NO

oxid dusný

NOAC

nová perorální antikoagulancia (novel oral anticoagulants)

NSAID

nesteroidní antiflogistika (nonsteroidal anti-inflammatory drug)

NSTE-AKS

akutní koronární syndrom bez elevací ST segmentu

NTG

nitroglycerin (glycerol trinitrát)

NT-proBNP

N-terminál proBNP

NTS

nucleus tracti solitarii

NÚ

nežádoucí účinky

NVAF

nevalvulární fibrilace síní

OATP

přenosný polypeptid organických aniontů
(organic anion transporting polypeptide)

OTS

ortoptická transplantace srdce

PAD

perorální antidiabetika

PCI

perkutánní koronární intervence

PCSK

proprotein konvertáza subtilisin kexin-9

PDE III

inhibitory fosfodiesterázy III

PDE5

fosfodiesteráza typu 5

PDH

pyruvát dehydrogenáza

PE

plicní embolie

PF4

destičkový faktor 4

PGH_2

prostaglandin H_2

PGI_2

prostacyklin

P-gp

glykoprotein P

PKG

proteinkináza G

POBA

angioplastika bez použití stentu (plain old balloon angioplasty)

PPAR-γ

receptory aktivované proliferátory peroxizomů alfa

PPG

glukóza v plazmě po jídle (post prandial glucose)

PPI

inhibítory protónové pumpy

PRA

plazmatická reninová aktivita (plasma renin aktivity)

PT

protrombinový čas

PTCA

perkutánní koronární angioplastika

RAAS

renin-angiotenzin-aldosteronový systém

RAS

renin-angiotenzinový systém

ROS

reaktivní formy kyslíku (reactive oxygen species)

rt-PA

altepláza (tkáňový aktivátor plasminogenu)

SA

sinoatriální

SG

srdeční glykosidy

SGLT2

sodium/glucose cotransporter 2

SR

retardovaná forma (slow release)

SREBP

sterol-responsive element binding protein

SRO

slow release oral

SSS

sick sinus syndrom

STE-AKS

akutní koronární syndrom s elevacemií ST segmentu

SU

sulfonyurea

SU-PAD

perorální antidiabetika sulfonylurea

SVR

cévní rezistence

t.hm.

tělesná hmotnost

TEN

tromboembolická nemoc

TF

tepová frekvence

TFPI

inhibitor tkáňového faktoru (tissue factor pathway inhibitor)

TG

triglyceridy

TIA

tranzitorní ischemická ataka

tmax

čas dosažení maximální plazmatické koncentrace

TnC

troponin C

TNF-α

faktor nádorové nekrózy α (tumor necrosis factor)

TnI

troponin I

TOR

léky inhibující rapamycin (target of rapammune)

TxA_2

tromboxan A_2

TZD

thiazolidindiony (glitazony)

UFH

nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin)

VEGF

vaskulární endoteliální růstový faktor
(vascular endothelial growth factor)

VEGF-R

receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor

VKORC1

komplex vitamin K-epoxid reduktázy

VSM

vaskulární hladký sval (vascular smooth muscle)

VTE

žilní tromboembolická příhoda

vWF

von Willebrandův faktor

WPW

Wolffův-Parkinsonův-Whiteův syndrom

Předmluva

Milé dámy, vážení pánové,

je mi velkou cítí uvést zcela nové dílo tří významných českých kardiologů – editorů knihy Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění Jiřího Vítovce, Jindřicha Špinara a Lenky Špinarové a celého týmu dalších patnácti autorů. Jako recenzent jsme měl možnost prostudovat detailně všech čtrnáct kapitol na více než 220 stranách. Dílo shrnuje současné znalosti v jednotlivých lékových a klinicky orientovaných skupinách, reflektuje závěry doporučených aktuálních postupů Evropské kardiologické společnosti s akcentací na běžnou klinickou praxi.

Ještě před 5 lety jsem byl hluboce přesvědčen, že kardiovaskulární farmakoterapie je v oboru oblastí, kde se mnoho neděje, a bude postupně stále více atakována léčbou nefarmakologickou. Jsem velmi rád, že jsme v současné době svědky výrazně dynamického rozvoje farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění a že po delší odmlce můžeme našim pacientům se závažnými onemocněními, včetně pokročilých forem nabídnout v řadě případů efektivní terapii s jasnými daty o snížení mortality a morbidity, zvýšení bezpečnosti a zlepšení kvality života.

Za nejvýznamnější nové molekuly považuji osobně pro srdeční selhání sacubitril valsartan, dále skupinu molekul PCSK9 v oblasti léčby závažných dyslipidemií, přímá perorální antikoagulancia v prevenci tromboembolických komplikací fibrilace síní a periferní embolizace, moderní molekuly protidestičkové léčby u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a řadu dalších.

Přeji si, aby toto dílo bylo nedílnou součástí nejen pre- i postgraduální výuky v kardiologii, ale i inspirací pro internisty, praktické lékaře a další obory.

Závěrem bych rád poděkoval všem autorům za pečlivou přípravu jednotlivých kapitol a požádal editory o zvážení elektronické formy díla, jež by si v dnešní moderní IT orientované době našla nepochybně své příznivce.

váš

Miloš Táborský

Brno dne 4. února 2017

1Inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron

Jindřich Špinar, Lenka Špinarová, Jiří Vítovec

1.1Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I)

1.1.1Mechanismus účinku

Již dlouho je známé, že renin-angiotenzinový systém (RAS) hraje významnou roli v řadě homeostatických procesů, především v regulaci krevního tlaku, vodního a minerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotenzin II (A II) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání.

Angiotenzinogen (reninový substrát) je alfa_2-globulin vznikající v játrech. Renin-proteáza produkovaná v juxtaglomerulárních buňkách – štěpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I. Ten je účinkem konvertujícího enzymu (ACE) přeměněn na oktapeptid angiotenzin II. ACE je identický s kininázou II, která štěpí vazodilatačně působící bradykinin na neúčinné fragmenty. ACE se vyskytuje v celém organismu, nejvyšší koncentrace je však v endotelu plicních cév. Angiotenzin I může být na angiotenzin II přeměněn i alternativními cestami, především chymázovou cestou bez aktivity ACE (obr. 1.1). A II je hlavním mediátorem RAS, má poměrně krátký biologický poločas a je rychle metabolizován. Většina metabolitů je biologicky neaktivní, s výjimkou angiotenzinu III, který vykazuje určitou biologickou aktivitu, a angiotenzinu IV, který pravděpodobně působí v CNS. Klinicky dominantním, ne však jediným účinkem angiotenzinu II, je vazokonstrikce. Hlavní klinické účinky angiotenzinu II jsou uvedeny v tabulce 1.1.

Tab. 1.1 Účinky angiotenzinu II

Angiotenzin II

periferní cévní rezistence

renální funkce

kardiovaskulární účinky

přímý vazokonstrikční
účinek

alterace renální hemodynamiky

přímé hemodynamické
účinky

a) ↑ vyplavování NA
b) ↑ vychytávání NA
c) ↑ cévní reaktivity

a) konstrikce hladkých svalů cév
b) ↑ NA v ledvinách
c) ↑ tonu sympatiku v ledvinách
d) přímý dipsogenní účinek

a) ↑ dotížení (afterload)
b) ↑ napětí cévní stěny

↑ aktivity sympatiku v CNS

přímé ↑ reabsorpce Na+ v proximálních tubulech

↑ exprese protoonkogenů
a genů kódujících složky
extracelulární matrix

↑ uvolňování NA z dřeně
nadledvin

↑ vyplavování aldosteronu ze zona
glomerulosa kůry nadledvin s retencí
noradrenalinu a vody

↑ produkce růstových
faktorů

Obr. 1.1 Systém renin-angiotenzin-aldosteron a možnosti jeho blokády (dle Opie LH, Gersh BJ, et al. Drugs for t he Heart. 8th Ed. Saunders Elsevier 2013)

Systém renin-angiotenzin-aldosteron (obr. 1.1) můžeme blokovat na různé úrovni a to:

•na úrovni uvolnění reninu

•na úrovni konvertujícího enzymu pro angiotenzin

•na úrovni receptoru 1 pro angiotenzin II

•na úrovni receptorů pro aldosteron

Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II. Současně zabraňuje rozpadu vazodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu korou nadledvin. V léčbě hypertenze i jiných kardiovaskulárních onemocnění příznivě ACE-I působí tím, že kromě snížení cirkulujícího A II sníží také vliv tkáňového A II – hlavně v cévní stěně a sníží uvolnění noradrenalinu z terminálních neuronů. Snížení A II dále vede k poklesu tvorby vazokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a působí změnu utváření kolagenu v cévní stěně a v myokardu. Rozhodující pro účinek inhibitorů ACE je hladina plazmatické koncentrace reninu. U nemocných s vysokou hladinou reninu např. u stenózy renální tepny či chronického srdečního selhání je odpověď výrazná, u nemocných s nízkou hladinou reninu (např. starší lidé, dříve Afroameričané – v 21. století asi neplatí) je účinek ACE inhibitorů menší.

1.1.2Rozdělení ACE-I

Podle chemické charakteristiky ligandu, kterým se inhibitor váže na konvertující enzym, dělíme ACE inhibitory na tři skupiny:

1.sulhydrylovou skupinu – captopril

2.karboxylovou skupinu – cilazapril, enalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindo pril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril

3.fosforylovou skupinu – fosinopril

Toto dělení má však malý klinický význam, a proto je výhodnější dělení podle farmakokinetických vlastností ACE-I:

•aktivní lék – absorbuje se aktivní lék, který se sice ještě dále v plazmě metabolizuje, ale obě složky jsou aktivní a jsou vylučovány ledvinami captopril

•neaktivní lék – musí být v játrech metabolizován na aktivní složku

cilazapril – cilazaprilát

enalapril – enalaprilát

fosinopril – fosinoprilát

imidapril – imidaprilát

moexipril – moexiprilát

perindopril – perindoprilát

quinapril – quinaprilát

ramipril – ramiprilát

spirapril – spiraprilát

trandolapril – trandolaprilát

•hydrofilní – přímo aktivní, nemetabolizující se látka lisinopril

1.1.3Základní charakteristika ACE-I

CAPTOPRIL

Po perorálním podání dochází k rychlé absorpci z traktu, s dosažením maximálních plazmatických hladin již hodinu po podání. Poločas eliminace je obtížné přesně určit, ale je pravděpodobně asi 2 hodiny. Při výrazném snížení renálních funkcí dochází k retenci captoprilu v organismu a je třeba snížit dávkování.

Nežádoucí účinky: obecné NÚ viz níže. U captoprilu je uváděna navíc neutropenie, agranulocytóza zejména po velmi vysokých dávkách urtikariální svědivé exantémy, vzácně angioneurotický edém na končetinách a v orofaciální oblasti někdy vede až k postižení horních cest dýchacích s jejich obstrukcí (edém laryngu).

Lékové interakce: Současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy může vést k těžkým hypotenzním reakcím. Není vhodné ani souběžné podávání léků ovlivňujících imunitní reakce organismu – jako cytostatika, imunosupresiva, dále, alopurinol pro výrazně častější výskyt poruch bílého krevního obrazu. Při současném podávání lithia a captoprilu se zvyšuje toxicita lithia, zejména při současné terapii diuretiky.

Dávkování: U hypertenze 3× 25–50 mg. Dávku 150 mg denně není vhodné překračovat, protože dochází k vzestupu možných závažných nežádoucích účinků. V současnosti je jedinou indikací captorilu hypertenzní krize, kdy se doporučuje 25 mg captoprilu rozkousat. Pro dlouhodobé podávání je captopril vzhledem ke krátkému poločasu nevhodný.

CILAZAPRIL

Distribuční poločas cilazaprilu je udáván 6–8 hodin, eliminační poločas cilazaprilátu 8 až 24 hodin, vypočítaný efektivní poločas kolem 9 hodin. U nemocných se sníženou funkcí ledvin se dosahují vyšší hladiny cilazaprilátu. U starších nemocných s normální funkcí ledvin jsou hladiny cilazaprilátu až o 40 % vyšší, než u mladých nemocných. K podobným změnám ve farmakokinetice dochází i u nemocných se středně těžkou až závažnou jaterní cirhózou.

Dávkování: Hypertenze 1× 2,5–5,0 mg. Cilazapril má dnes jen minimální využití.

ENALAPRIL

Rychle a poměrně dobře se vstřebává ze zažívacího traktu v rozsahu 60–70 %, plazmatické koncentrace dosahují maxima do 1 hodiny po podání léku. Účinnou látkou je enalaprilát vznikající až v organismu hydrolýzou, k maximální koncentraci účinné látky dochází až v průběhu 3–4 hodin po podání. Enalaprilát je z organismu vylučován ledvinami. Při výrazném postižení renálních funkcí dochází k dalšímu prodloužení biologického poločasu.

Dávkování: Hypertenze 2× 5 mg až 2× 20 mg, srdeční selhání zahájit 2× 1,25–2,5 mg a zvyšovat do maximálně tolerované dávky. Enalapril patří dnes spíše k historickým ACE inhibitorům a klinické využití vzhledem k dávkování 2× denně je malé.

FOSINOPRIL

Vstřebává se asi z 30–40 % po orálním podání. Nejvyšších hodnot v plazmě se dosahuje asi za 3 hodiny po podání, vazba na bílkoviny plazmy je více než 95%. Biologický poločas je asi 11,5 hodiny. Celková clearance se u poruch jater ani ledvin nemění, protože při snížené funkci ledvin přebírají část eliminace játra a opačně.

Dávkování: Hypertenze 1× 10–20 mg. Fosinopril má dnes jen minimální využití.

IMIDAPRIL

Imidapril je rychle absorbován a maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2 hodiny. Maximální plazmatické koncentrace imidaprilátu je dosaženo za 7 hodin. Plazmatická koncentrace imidaprilu klesá bifázicky s iniciálním poločasem zhruba 7–9 hodin a terminálním poločasem více než 24 hodin. Podání imidaprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku, ale nevede ke zvýšení tepové frekvence. Vrchol hypotenzního účinku byl pozorován za 6–8 hodin po podání přípravku. Výskyt nežádoucích účinků u pacientů, kteří užívali imidapril, byl srovnatelný s výskytem pozorovaným u placeba.

Dávkování: Hypertenze: 1× 5–10 mg, dávku je možné zvýšit na 1× 20 mg. Imidapril má dnes jen minimální využití.

LISINOPRIL

Vstřebává se nezměněný, u zdravých je jeho biologická dostupnost asi 25%, u nemocných se srdeční slabostí asi 16%. Maximální sérové koncentrace se dosahují za 6–8 hodin po orálním podání. Lisinopril se vylučuje v nezměněné formě ledvinami.

Dávkování: Hypertenze 1× 10–20 mg, u srdečního selhání je vhodné zahájit dávkou 1× 2,5 mg a podle tolerance dávku postupně zvyšovat postupně až do nejvýše snášené dávky obvykle 1× 20 mg. Ve studii ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) byla vyšší dávka 35 mg zcela dobře tolerovaná a účinnější než dávka 2,5–5,0 mg.

MOEXIPRIL

Moexipril je resorbován z GIT, biologickou dosažitelnost má 22%. Maximální plazmatické koncentrace moexiprilátu je dosaženo za 1,5 hodiny. Eliminační poločas moexiprilátu je udáván v rozmezí 8–10 hodin. Vylučován je ledvinami a v menší míře je metabolizován játry. Při renální insuficienci se plazmatické hladiny zvyšují a doba účinku prodlužuje, proto je nutné dávku redukovat.

Dávkování: Hypertenze 1× 7,5 mg lze zvýšit na 1–2× 15 mg. Moexipril má dnes jen minimální využití.

PERINDOPRIL

Rychle se resorbuje s maximálními koncentracemi v plazmě za 1 hodinu. Má vysokou biologickou dostupnost, asi 65–70%. Perindopril má plazmatický poločas přibližně 1 hodinu. Asi 20 % látky se přeměňuje na vlastní aktivní látku perindoprilát. Příjem potravy snižuje přeměnu perindoprilu, a snižuje tak jeho biologickou dostupnost. Vazba na bílkoviny je závislá na koncentraci a pohybuje se okolo 30 %. Perindoprilát se vylučuje močí s poločasem 3–5 hodin. Disociace vazby perindoprilátu na ACE ukazuje na skutečný biologický poločas jeho aktivity – asi 25 hodin.

Perindopril je na českém trhu ve formě dvou solí: erbuminová a argininová, které se liší dávkováním, kdy 2,0 mg erbuminové soli se rovná 2,5 mg argininové soli.

Dávkování: Hypertenze 1× 4–8 mg (5–10 mg), u srdečního selhání 1× 2 mg (2,5 mg) postupně zvyšujeme až do nejvýše tolerované dávky, tj. 8 mg/den (10 mg/den). Perindopril patří k základním ACE inhibitorům a kromě monoterapie se na českém trhu vyskytuje i ve formě kombinací, především s amlodipinem a idapamidem. V českých guidelines je doporučen pro všechny indikace ACE inhibitorů (hypertenze, srdeční selhání, sekundární prevence).

QUINAPRIL

Vstřebává se rychle a 60 % podaného quinaprilu se hydrolyzuje na účinný quinaprilát, nejvyšší hladiny se dosahuje asi za 2 hodiny po podání léku. Vylučování quinaprilu je zpomaleno u nemocných se snížením renálních funkcí, u nemocných starších, dále u těžkého srdečního selhání zejména s orgánovými projevy na ledvinách. U těchto nemocných je třeba podávat nižší dávky.

Lékové interakce: Po alkoholu, tricyklických antidepresivech, prokainamidu dochází ke zvýšenému hypotenznímu účinku quinaprilu. Při podávání quinaprilu je zhoršená resorpce tetracyklinů.

Dávkování: Hypertenze 1× 10–40 mg. Quinapril má dnes jen minimální využití.

RAMIPRIL

Je neúčinná mateřská látka, která se u člověka vstřebává asi z 60 %, a maximální hladiny jsou dosahovány asi za 1 hodinu po podání. Ramipril se asi z 60 % vylučuje močí, velká část se však vylučuje jako inaktivní metabolity rovněž močí. Má polyfázickou eliminaci s průměrným poločasem 13–17 hodin. Terminální, velmi protrahovaná fáze je až 50 hodin, představuje vylučování pevně vázané části látky na tkáňové ACE.

Dávkování: Hypertenze úvodní dávka 1× 2,5 mg, dávky zvyšujeme do maxima 1× 10 mg, u srdečního selhání můžeme zahájit dávkou 1× 1,25 mg a udržovací dávka 1× 5–10 mg nebo
2× 2,5–5 mg. Vzhledem ke studii AIRE je někdy doporučené dávkovat 2× denně, což ale ve většině případů není nutné. Na českém trhu je i v kombinaci s amlodipinem nebo s hydrochlorothiazidem.

SPIRAPRIL

Účinnou látkou je spiraprilát vznikající až v organismu hydrolýzou, proto dochází k maximální koncentraci účinné látky až v průběhu 2–3 hodin po podání. Biologický poločas je dán vazbou účinné látky na receptorech ACE a pohybuje se okolo 32–35 hodin. Spirapril i jeho metabolit jsou vylučovány ze 40 % močí, asi z 35 % stolicí.

Dávkování: Hypertenze 1× 3–6 mg. Spirapril má dnes jen minimální využití.

TRANDOLAPRIL

Látka je rychle hydrolyzována na vlastní účinný trandolaprilát, který dosahuje maximální koncentrace asi za 4–6 hodin. Biologická dostupnost aktivního metabolitu trandolaprilátu dosahuje asi 40–60 %. U nemocných s poklesem kreatininové clearance na 0,5 ml/s a níže dochází k výraznému vzestupu plazmatických koncentrací trandolaprilátu. Výraznější porucha jaterní vede rovněž ke vzestupu jak trandolaprilu, tak i v menší míře aktivního trandolaprilátu.

Dávkování: Hypertenze 1× 2–4 mg, srdeční selhání 1× 0,5 mg s možným zvýšením při dobré toleranci na 1× 4 mg. Na českém trhu je i v kombinaci s verapamilem.

Tab. 1.2a Základní charakteristika ACE-I

Vlastnost/lék

Captopril

Cilazapril

Enalapril

Fosinopril

Lisinopril

Imidapril

ligand

sulfhydryl

karboxyl

karboxyl

fosforyl

karboxyl

karboxyl

proléčivo

ne

ano

ano

ano

ne

ano

metabolizace v játrech na

různé
metabolity

aktivní látku

aktivní látku

aktivní látku
a glukuronid

ne

aktivní
látku

aktivní látka

captopril

cilazaprilát

enalaprilát

fosinoprilát

lisinopril

imidaprilát

lipofilita

+

+

+

+++

0

+

biologická
dostupnost (%)

71

60

60−70

30−40

16−25

?

vliv potravy

30%
redukce resorpce

15% redukce biologické dostupnosti

žádný

minimální

žádný

?

tmax (hod.)

0,7−0,9

1,5−2,0

1

3

6−8

?

vazba na
plazmatické
bílkoviny (%)

25−30

24

50−60

95

3−10

?

způsob
vylučování

renálně

renálně
(80–99 %)

renálně

renálně 50% hepatálně 50%

renálně

hepatálně

biologický
poločas t1/2 (hod.)

2

6−8

6−10

11,5

12,6

8

doba nástupu účinku (hod.)

0,5

1

1–1,5

1

1–2

1–2

tmax – čas dosažení maximální plazmatické koncentrace, DDD – denní definovaná dávka

Tab. 1.2b Základní charakteristika ACE-I

Vlastnost/lék

Moexipril

Perindopril

Quinapril

Ramipril

Spirapril

Trandolapril

ligand

karboxyl

karboxyl

karboxyl

karboxyl

karboxyl

karboxyl

proléčivo

ano

ano

ano

ano

ano

ano

metabolizace v játrech na

aktivní
látku

aktivní
látku

aktivní látku

aktivní látku
a 3 metabolity

aktivní látku

aktivní
látku a 3
metabolity

aktivní látka

moexiprilát

perindoprilát

quinaprilát

ramiprilát

spiraprilát

trandolaprilát

lipofilita

+

++

++

++

??

++

biologická
dostupnost (%)

22

65−70

60

55−65

45

40−60

vliv potravy

žádný

35% redukce dostupnosti

žádný

žádný

žádný

žádný

tmax (hod.)

1

3−4

1,5−2,1

1,5−3

0,75−1,5

4−6

vazba na plazmatické bílkoviny (%)

9–18

97

56

90

80–94

způsob
vylučování

renálně

renálně
(70%)

renálně

převážně renálně

převážně hepatálně

renálně 33% hepatálně 66%

plazmatický
poločas (hod.)

8−10

25

2−8

13−17

32−35

24

doba nástupu účinku (hod.)

1−2

1−2

2

1−2

2−3

2

1.1.4Indikace ACE-I

■Hypertenze

Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu patří k pěti základním lékovým skupinám, které byly Evropskou kardiologickou společností a Evropskou hypertenzní společností označeny jako léky první volby u hypertenze.

ACE-I mají antihypertenzní účinek srovnatelný s jinými antihypertenzivy, korelace antihypertenzního účinku s plazmatickou hladinou reninu není přímá, ale volná. Nebyla zatím provedena mortalitní studie, která by prokázala větší efekt ACE-I na snížení úmrtnosti než např. diuretika, betablokátory či blokátory vápníkového kanálu. V dosud největší ukončené studii ALLHAT byl antihypertenzní efekt lisinoprilu srovnatelný s chlorthalidonem i amlodipinem a taktéž počty úmrtí, cévních mozkových příhod či infarktů myokardu byly ve všech skupinách srovnatelné.

Tab. 1.3 Indikace a kontraindikace ACE-I (upraveno dle ČHS doporučení 2012)

Situace podporující podání ACE-I

Jasné kontraindikace ARB

Možné kontraindikace ARB

•hypertrofie levé komory

•stav po infarktu myokardu

•srdeční selhání

•fibrilace síní

•diabetes mellitus

•metabolický syndrom

•mikroalbuminurie

•renální dysfunkce

•stav po CMP (doporučena
všechna antihypertenziva)

•izolovaná systolická hypertenze

•hypertenze ve stáří

•fibrilace síní

těhotenství
hyperkalemie
bilaterální stenóza renálních tepen
angioneurotický edém
v anamnéze

žena ve fertilním věku bez antikoncepce

■Chronické srdeční selhání

Ve farmakologické léčbě chronického srdečního selhání posledních 25 let jasně ukázalo, že základními léky volby, které prodlužují život, jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, které se kombinují s jinými léky podle potřeby nemocného. Zavedení ACE-I do léčby chronického srdečního selhání začátkem osmdesátých let 20. století znamenalo výrazný pokrok, snížení úmrtnosti a počtu hospitalizací. Zmírnění symptomů u mnoha nemocných s tímto klinickým syndromem navíc zlepšuje i jejich kvalitu života. Dnes jsou ACE-I nazývány „základním kamenem“ léčby CHSS.

Současné poznatky o ACE-I u srdečního selhání:

1.ACE-I výrazně snižují úmrtnost u nemocných s manifestními projevy srdečního selhání a sníženou ejekční frakcí (studie CONSENSUS I, V-HEFT II, SOLVD – léčebná část, TRACE).

2.ACE-I výrazně snižují úmrtnost u nemocných s manifestními projevy srdečního selhání i s normální ejekční frakcí (studie AIRE).

3.ACE-I snižují úmrtnost a zabraňují rozvoji klinických projevů srdečního selhání u nemocných s asymptomatickou dysfunkcí levé komory (studie SOLVD – preventivní část, SAVE).

4.ACE-I jsou indikovány u všech symptomatických nemocných (NYHA II–IV) a u asymptomatických nemocných (NYHA I) se sníženou ejekční frakcí levé komory (kombinace výsledků).

5.ACE-I jsou indikovány u nemocných po infarktu myokardu z důvodů prevence srdečního selhání (studie EUROPA).

Na základě výsledků klinických studií (např. studie ATLAS) doporučujeme podávat nejvyšší dávku, kterou pacient toleruje.

Tab. 1.4 Doporučené dávky ACE-I u srdečního selhání (captopril a enalapril jsou uvedeny spíše z historického důvodu, jejich využití v klinické praxi je dnes v České republice minimální a perindopril sice v doporučeních ESC 2016 není uveden, ale je nejvíce v ČR předepisován v indikaci srdečního selhání)

ACE-I

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

captopril

3× 6,25

3× 50

enalapril

2× 2,5

1−2× 20

lisinopril

1× 2,5−5

1× 20−35

ramipril

1× 1,25

1× 10

trandolapril

1× 0,5

1× 4

perindopril
arginium

1× 2,5

1× 5−10

■Infarkt myokardu

Indikace k podání ACE-I u akutního infarktu myokardu dnes jsou:

1.Pokud pacient s akutním infarktem myokardu nemá kontraindikace podávání ACE-I (hypotenze, šokový stav, hemodynamická nestabilita, známá přecitlivělost na ACE-I atd.), je podání ACE-I bezpečné již od 1. dne a klinický efekt je nejvýraznější právě v prvních dnech po infarktu myokardu.

2.Klinický efekt je několikanásobně větší u nemocných s nízkou ejekční frakcí a/nebo klinickými známkami srdečního selhání. Mírné snížení úmrtnosti (na hranici statistické významnosti) však bylo pozorováno u všech nemocných po infarktu myokardu bez ohledu na systolickou funkci levé komory či manifestní známky srdečního selhávání. Dlouhodobě budeme v léčbě pokračovat u všech nemocných, kteří nemají kontraindikace a léčbu tolerují.

3.Efekt ACE-I je pravděpodobně skupinový a částečně rozdílné výsledky provedených studií nebyly způsobeny výběrem preparátu, ale výběrem nemocných. Léčbu po akutním infarktu myokardu zahajujeme malou dávkou (2,5 mg lisinoprilu, 2,0 mg (2,5 mg) perindoprilu, 2,5 mg ramiprilu, 0,5 mg trandolaprilu, enalapril a captopril se dnes v České republice užívají minimálně), kterou postupně titrujeme do dávek pacientem nejlépe tolerovaných.

■Ischemická choroba srdeční – preventivní užití

Preventivním užitím ACE-I po infarktu myokardu se zabývala již preventivní větev studie SOLVD. Změnu v pohledu na ACE-I v sekundární prevenci přinesly výsledky studie HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation Study), na kterou navázaly studie EUROPA, PEACE a další. Dnes doporučujeme ACE inhibitory všem nemocným po infarktu myokardu. Česká studie FARIM ukázala, že podávání ACE inhibitorů po infarktu myokardu se blíží 90 % nemocných, podávány jsou ale nižší dávky než doporučené.

■Upstream terapie

Upstream terapie vychází z předpokladu, že léčba ACE inhibitory může zabránit vzniku fibrilace síní vzhledem k remodelaci srdce. Tato teorie vychází z poznatků ze studií se srdečním selháním, resp. po infarktu, kde u nemocných léčených ACE inhibitory byl nižší výskyt fibrilace síní. Ve dvojitě slepé klinické studii, kde fibrilace síní byla primární cíl, nebyl tento efekt nikdy potvrzen.

■Další indikace

Z dalších indikací můžeme považovat za prokázané užití i ACE-I u nemocných
s nediabetickou nefropatií a u nemocných s diabetickou nefropatií i bez hypertenze. ACE inhibitory snižují albuminurii a zpomalují progresi renálního selhání především u nemocných s mikroalbuminurií.

1.1.5Nežádoucí účinky a kontraindikace

Nejčastějším nežádoucím účinkem ACE-I je suchý dráždivý kašel, který se vyskytuje
v 10–15 % a v 2–5 % je důvodem k přerušení léčby. V případě dráždivého kašle, který je v příčinné souvislosti s nasazením ACE inhibitorů, dnes řešíme záměnou za blokátory receptorů pro A II. Dalším nežádoucím účinkem může u některých ACE inhibitorů být hypotenze po první dávce, zvláště u nemocných, kteří užívají vysoké dávky diuretik, mají hyponatremii, dostávají nesteroidní antiflogistika či mají diabetickou nefropatii. Tito nemocní mají též sklon ke zhoršení renálních funkcí po dlouhodobě působících ACE-I a jsou u nich vhodnější nižší dávky krátkodobě působících ACE-I (captopril) nebo podání perindoprilu, u kterého nebyla hypotenze po prvé dávce nalezena. U nemocných užívajících ACE inhibitory jsou užívány speciální membrány, protože by mohlo dojít k anafylaktické reakci a až k rozvoji životu nebezpečného šoku. U nemocných léčených ACE inhibitory se může vyskytnout anafylaktoidní projev a neměly by být prováděny ani desenzibilizační postupy, např. proti bodnutí hmyzem, protože může dojít až k život ohrožujícím anafylaktickým projevům. Při nutnosti provedení těchto postupů je třeba změnit antihypertenzní terapii na jiné látky než ACE-I.

Kontraindikace

•stenózy obou renálních tepen nebo jedné u solitární ledviny

•těhotenství a laktace

•známá přecitlivělost na ACE-I

•hyperkalemie

•porfyrie

•angioedém v anamnéze

Relativní kontraindikace (zvážení prospěch versus riziko)

•aortální a mitrální stenóza

•významná renální insuficience s hyperkalemií

•významné stenózy karotid

1.2Blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II (ARB, sartany)

1.2.1Mechanismus účinku ARB

Podle klasických představ všechny účinky angiotenzinu II na cílové tkáně vznikaly působením na jediný typ receptoru. Situace se změnila v osmdesátých letech 20. století, kdy byla na trh uvedena řada vysoce specifických ligandů pro receptory angiotenzinu II, pomocí kterých se podařilo identifikovat dva hlavní typy receptorů pro angiotenzin II (AT_1 a AT_2). AT_1 receptor zprostředkovává většinu klinicky známých účinků angiotenzinu II. Kromě kardiovaskulárního systému byla přítomnost AT_1 receptorů prokázána v ledvinách, nadledvinách, endometriu, CNS, ale i na povrchu makrofágů, mononukleárů, trombocytů a osteoblastů. Hustota AT_1 receptorů je dynamická, jedním z hlavních regulačních mechanismů ovlivňujících jejich denzitu je přítomnost angiotenzinu II, který již v nízkých koncentracích snižuje expresi genu kódujícího AT_1 receptor. Chronické srdeční selhání je typickým příkladem „down regulace“ exprese genu kódujícího AT_1 receptor, při stárnutí organismu byla naopak pozorovány jejich „up regulace“.

Vývoj preparátu DuP 753, který byl později pojmenován losartan, vyřešil většinu problémů s předchozími substancemi (především krátkou dobu působení a nízkou dostupnost při perorálním podávání) a vedl k mohutnému rozvoji a dalšímu výzkumu v této oblasti i k vývoji dalších ARB, jako jsou candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, azilsartan. ARB blokují RAS oproti ACE-I selektivněji a úplněji. Navíc stimulace AT_2 receptorů asi působí protektivně na orgány a antiproliferativně; A II totiž při blokádě AT_1 receptorů v plazmě stoupá, váže se pravděpodobně na AT_2 receptor. Jeho stimulace má právě opačné účinky než stimulace AT_1 receptoru, tj. zprostředkuje vazodilataci a brzdí buněčný růst.

1.2.2Rozdělení ARB

Losartan a valsartan představují 1. generaci antagonistů receptorů angiotenzinu II typu 1.

Candesartan, irbesartan, eprosartan a telmisartan jsou řazeny ke 2. generaci. Tyto látky lze též dělit podle jejich struktury na:

•bifenylové tetrazoly: losartan, candesartan, irbesartan

•tetrazoly, které nejsou bifenylové povahy: eprosartan

•nikoliv heterocyklické: valsartan

Farmakokinetické rozdíly jednotlivých, nejčastěji užívaných preparátů, preparátů ukazuje tabulka 1.5.

Tab. 1.5 Farmakokinetické rozdíly AT_1 blokátorů

Generický název

Biologická
dostupnost (%)

Ovlivnění jídlem

Aktivní
metabolit

t1/2 (hod.)

CYP 450

Vazba na
bílkoviny
(%)

candesartan

42

ne

ano

4/9−29

ano

99

eprosartan

13

ne

ne

5−9

ne

98

irbesartan

60−80

ne

ne

11−15

ano

90

losartan

33

minimálně

ano

2/6−9

ano

99

telmisartan

43

ne

ne

9−17

ne

95

valsartan

25

ano

ne

6−7

ne

95

1.2.3Základní charakteristika ARB

CANDESARTAN

Vazba na AT_1 receptor je 10 000× vyšší než na receptor AT_2. Biologická využitelnost je 42%, maximální plazmatická koncentrace (cmax) je dosažena za 3–4 hodiny po podání. Candesartan je vylučován bez změny ledvinami, střevem a relativně malá část je eliminována jaterní cestou (20–30 %) CYP450 2C9.

Dávkování: 1× 8–32 mg.

EPROSARTAN

Biologická dostupnost eprosartanu je však nízká – asi 13% po jednorázovém podání dávky 300 mg. Terminální poločas eliminace se pohybuje v rozmezí 5–9 hodin. Vylučuje se převážně žlučí, téměř zcela v nezměněné formě. Eprosartan se od ostatních sartanů liší duálním mechanismem účinku, při kterém blokuje AT_1 receptory nejen na cévě, ale i na presynaptickém neuronu.

Dávkování: 1–2× 200–400 mg

IRBESARTAN

Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1,5–2 hodiny po perorálním podání. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11–15 hodin. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami (20 %).

Dávkování: 1× 150–300 mg u nemocných s renálním selháním, nad 75 let či při podezření na volumovou depleci snižujeme počáteční dávku na 1× 75 mg.

LOSARTAN

K vylučování losartanu přispívá jak cesta renální, tak i eliminace žlučí. Biologický poločas je asi 2 hodiny a 6–9 hodin, resp. lék se nesmí užívat v těhotenství, protože je vážné nebezpečí z malformace nebo i úmrtí plodu, zejména při jeho použití v průběhu
II. až III. trimestru těhotenství.

Dávkování: Hypertenze 1× 50–100 mg, u srdečního selhání a ICHS zahájíme dávkou
1× 25 mg s možným zvýšením 1× 100 (150) mg. U nemocných s jaterním onemocněním nebo poruchou jaterních funkcí je vhodné podávat nižší dávky.

TELMISARTAN

Absorpce je rychlá s výraznými interindividuálními rozdíly: Je možné ji v průměru odhadnout asi na 50 %. Při podání s potravou se rychlost absorpce v prvých 3 hodinách zpomaluje, avšak její rozsah se nemění.

Dávkování: 1× 20–80 mg, jako jediný sartan má v SPC indikaci sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění (KVO), dále hypertenze jako ostatní sartany.

VALSARTAN

Po orálním podání se valsartan dobře vstřebává ale z 40–50 % je vstřebání ovlivněno jídlem, biologická využitelnost je kolem 25 %. Biologický poločas je mezi 6–7 hodinami.

Dávkování: 1–2× 80–160 mg.

1.2.4Indikace ARB

■Hypertenze

Na základě klinických studií uvádějí doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 2012 následující indikace a kontraindikace pro ARB (tab. 1.6).

Hlavní výhodou ARB je především u nemocných, kde je indikována léčba ACE-I, tato však není tolerována pro suchý dráždivý kašel, prokazují velmi dobrou účinnost a nízký výskyt nežádoucích účinků, srovnatelný s placebem, a proto je popisována velmi dobrá compliance nemocnými.

ARB jsou indikovány v monoterapii i v kombinaci. Kombinační léčba prošla poměrně složitým vývojem. V současné době za jasně preferované kombinace považujeme kombinaci s kalciovými antagonisty a s diuretiky. Jako méně vhodná je udávána kombinace s betablokátory, případně alfablokátory. Z pohledu hypertenze není indikována kombinace s ACE inhibitory a ESH/ESC doporučení tuto kombinaci označila jako kontraindikovanou. Přesto tato kombinace je námětem mnoha polemik a je někdy se doporučuje u nemocných s proteinurií a/nebo se srdečním selháním (při intoleranci blokátorů pro aldosteron). Z pohledu hypertenze je třeba tuto kombinaci ponechat pro specialisty.

■Chronické srdeční selhání

Na základě dlouhodobých výsledků můžeme uzavřít, že ACE-I jsou nadále zlatým standardem léčby chronického srdečního selhání, ARB jsou indikovány u nemocných netolerujících ACE-I pro suchý kašel. Dávkování opět dle doporučení ESC 2016 je uvedeno v tabulce 1.7. Dle doporučení ESC 2016 pro srdeční selhání je možné kombinovat ACE-I a ARB v případě nesnášenlivosti blokátorů mineralokortikoidních receptorů.

Tab. 1.6 Indikace a kontraindikace ARB (upraveno dle ČSH doporučení 2012)

Situace podporující
podání sartanů (ARB)

Jasné kontraindikace ARB

Možné kontraindikace ARB

•hypertrofie levé komory

•stav po infarktu myokardu

•srdeční selhání

•fibrilace síní

•diabetes mellitus

•metabolický syndrom

•mikroalbuminurie

•renální dysfunkce

•kašel po ACE-I

•stav po CMP (doporučena

•všechna antihypertenziva)

•izolovaná systolická hyper- tenze

•hypertenze ve stáří

•fibrilace síní

těhotenství
hyperkalemie
oboustranná stenóza renál- ních tepen

žena ve fertilním věku

Tab. 1.7 Doporučené dávky ARB u srdečního selhání dle doporučení ESC 2016

ARB

Počáteční dávka (mg)

Cílová dávka (mg)

candesartan

1× 4−8

1× 32

valsartan

2× 40

2× 160

losartan

1× 50

1× 150

■Ischemická choroba srdeční – infarkt myokardu

V posledních letech došlo k výraznému zlepšení léčby akutní fáze infarktu myokardu (IM) a stále více nemocných tuto akutní fázi přežívá, a proto je třeba nalézt jejich optimální dlouhodobou léčbu. Studie známé pod názvy OPTIMAAL, VALIANT a další opět ukázaly srovnatelný efekt ARB s ACE inhibitory.

ARB doporučujeme těm nemocným po infarktu myokardu, u kterých je indikováno podávání ACE inhibitorů, nemocný je však netoleruje pro suchý kašel. Jejich kombinace nepřináší větší prospěch nemocným pouze více nežádoucích účinků.

Renální nedostatečnost

Distribuci angiotenzinových receptorů v ledvinách a pravděpodobný mechanismus účinku ACE-I a ARB ukazuje tabulka 1.8.

Angiotenzin II působí mohutnou konstrikci vas efferens stimulací AT_1 receptorů, které v této lokalizaci mají dominantní výskyt a naopak má jen malý efekt na vas afferens, protože zde je počet AT_1 receptorů relativně nízký. Tímto mechanismem ATII zachovává glomerulární filtraci (GF) a zabraňuje jejímu snížení při poklesu perfuzního tlaku. Neselektivní blokáda ACE-I způsobuje pokles GF při snížené renální perfuzi, což není popisováno po ARB. Spolupůsobit by mohla i stimulace AT_2 receptorů ve vas afferens, která vede k lokálnímu uvolnění prostaglandinů a endoteliálního relaxačního faktoru, tj. NO. Významná proteinurie je dnes jednou z mála indikací ke kombinaci ARB a ACE inhibitorů.

Tab. 1.8 Distribuce angiotenzinových receptorů v ledvinách a pravděpodobný mechanismus účinku ACE-I a ARB

Lokalizace

Receptor

Účinek ACE-I

Účinek ARB

inter- a intralobární
arterie

především AT_2

vazodilatace přes uvolnění NO stimulací AT_2

vas afferens

především AT_2

vazodilatace přes uvolnění NO stimulací AT_2

glomerulus

především AT_1

nemá efekt na produkci endotelinu

snížení produkce endotelinu

vas efferens

především AT_1

snížení rezistence (snížení degradace bradykininu)

Vážení čtenáři, právě jste dočetli ukázku z knihy Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění.
Pokud se Vám líbila, celou knihu si můžete zakoupit v našem e-shopu.